[发明专利]英夫利西单抗冻干制剂

说明书

本发明涉及一种英夫利西单抗冻干制剂。具体地，本发明涉及一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为100‑200mg/ml。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体地，本发明涉及一种含有英夫利西单抗的冻干制剂，其复溶后可以得到适合皮下给药的英夫利西单抗制剂。

背景技术

英夫利西单抗(infliximab,CAS#170277-31-3)是一种人鼠嵌合单抗，其通过特异性结合人体内的TNF-α，阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，从而阻断了TNF-α的生物学活性，最终减轻炎症反应并减少破骨细胞激活，达到控制并缓解症状的目的。英夫利西单抗可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等。

目前已上市的为冻干制剂，该注射制剂的配制中，使用水复溶以后体系中的英夫利西单抗的浓度为10mg/mL，该制剂通过静脉注射(i.v.)方式给药。而类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等都是慢性疾病，需要病人长期甚至终生给药。且静脉给药方式只能在医院的环境下进行，通常100-200ml产品需要花费一个小时甚至更长时间，非常不利于患者的使用，因此目前市场上对该制剂的依从性较低。

高浓度的英夫利西单抗制剂可以大大缩短给药时间。由于其使用的方便性，高浓度的英夫利西单抗制剂成为人们关注的焦点。但单抗浓度的提高会增大制剂溶液的粘度，难以实现制剂的制备和给药。

因此，适合于皮下给药的稳定的高浓度生物制剂具有较大的市场需求和前景。

发明内容

在一方面，本发明涉及一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，

在冻干之前，在所述制剂中，英夫利西单抗浓度为约10-80mg/ml，组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为约1-20mM，结构保护剂的浓度为约5-100mg/ml，表面活性剂的浓度为约0.001-1mg/ml；并且在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为约100-200mg/ml。

在一优选实施方案中，在冻干之前，所述制剂中英夫利西单抗的浓度可以为约25-60mg/ml，更优选约30-50mg/ml，最优选约40mg/ml。

在另一优选实施方案中，在冻干之前，所述制剂中的组氨酸的浓度可以为约3-10mM，优选约5mM。

在又一优选实施方案中，所述制剂中的结构保护剂选自碳水化合物、氨基酸及其组合，优选为蔗糖、海藻糖或其组合，更优选蔗糖。在冻干之前，结构保护剂的浓度可以为约5-75mg/ml，更优选为约5-50mg/ml，最优选约25mg/ml。

在还一优选实施方案中，所述制剂中的表面活性剂选自聚山梨酯类、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸钠、月桂硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基-磺基甜菜碱、聚乙二醇、聚丙二醇或它们的混合物，优选为聚山梨酯80。在冻干之前，表面活性剂浓度可以为约0.01-0.4mg/ml，更优选为约0.025-0.1mg/ml。

在一实施方案中，在冻干之前，所述制剂的pH值为约4.0-8.0，优选为约4.5-6.0，更优选为约5.0-5.4。

在一实施方案中，所述冻干制剂复溶后，具有至少一种以下性质：

粘度为约40cP以下，和

渗透压为约250-530mOsmol/kg。

在一实施方案中，在复溶之后，所述制剂中英夫利西单抗的浓度可以为约130-190mg/ml，更优选约140-170mg/ml、150-160mg/ml。

在又一方面，本发明还涉及所述冻干制剂在制备用于预防或治疗人类自身免疫相关疾病的药物中的用途。