[发明专利]免疫球蛋白制剂和用于免疫球蛋白制剂的存储系统

说明书

本申请是中国专利申请号201180010874.X(PCT/EP2011/052770)，申请日2011年02月24日，发明名称为“免疫球蛋白制剂和用于免疫球蛋白制剂的存储系统”的分案申请。

发明领域

本发明涉及具有提高的存储稳定性的免疫球蛋白(Ig)制剂。

本发明进一步涉及用于Ig制剂的存储系统，用于提供这样的存储系统的方法和具有低于20vol-％氧含量的气体用于提高Ig制剂存储稳定性的用途。

发明背景

用于Ig替代治疗的Ig制剂，例如，用于治疗原发性免疫缺陷(PID)病，如普通易变型免疫缺陷(CVID)和X-连锁丙种球蛋白缺乏症，是本领域公知的。这样的Ig制剂通常获自人血浆并且存储于小瓶中，用于进一步的使用。然后，可以将制剂通过静脉内(IVIg)或皮下(SCIg)给药于需要治疗的病人。

使用皮下途径时，具有相对高Ig浓度的Ig制剂是理想的，因为这使得与较低浓度的制剂相比，允许较低频率的给药和/或较小体积的给药。

如果存储几个月，已知的Ig制剂的颜色易于变成浅黄色。对于具有相对高的Ig浓度并且暴露于应激条件(如，光暴露和/或升高的温度)的Ig制剂，这种影响特别明显；所述制剂在存储两个月后，通常显示出相对深的黄-棕色。

然而，这样的着色与Ig制剂的标准要求是相矛盾的。例如，欧洲药典要求制剂保持清澈-黄色或浅棕色。

处理这个问题的一种可能的方法是将Ig制剂存储在黑暗环境中。进一步的方法是将Ig制剂存储在相对低的温度下，例如，约5℃。尽管两种方法已经显示出导致浅黄色着色的减轻，但它们操作不方便，并且对于实施相对繁重，因为在整个存储阶段中必须维持各自的环境。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种用于Ig替代治疗的Ig制剂，其显示出降低的浅黄色着色，并且因此使得遵循涉及着色的标准要求，甚至在光和室温下延长存储后。再一个目的是提供以使得浅黄色着色降低的方式来存储制剂的存储系统，因此使得遵循涉及着色的标准要求，甚至在如暴露于光和升高温度的应激条件下延长存储后。

通过根据独立权利要求的Ig制剂和存储系统解决了这个问题。优选的实施方案是从属权利要求的主题。

根据第一个方面，本发明因此涉及包含至少4％质量-体积百分比(即，4g/100ml)Ig的Ig制剂。与天然产生的生物流体相反，本发明的液体Ig制剂因此富含Ig。已知其相对高的Ig浓度，因此该制剂适用于Ig替代治疗。10％或更高的制剂适用于皮下给药，这可以通过病人自己来进行。

出人意料地发现了如果室温下的制剂中溶解的氧浓度低于200μmol/l，可以实现在延长的时间段内对抗浅黄色着色的高稳定性。优选，浅黄色着色是由应激因素引起的，而不是光暴露，即，在黑暗中发生的，不是由光降解引起的。特别地，可以获得只显示出轻微的浅黄色着色或根本没有浅黄色着色的稳定Ig制剂，因此满足例如欧洲药典的标准要求，即使在24个月，甚至36个月，或更长的延长时间段后。特别地，可以获得在室温下且黑暗中满足标准要求的稳定Ig制剂，即使在24个月，甚至36个月的延长存储阶段后。在25℃且黑暗中存储24个月后，稳定的免疫球蛋白制剂的吸光度A_350-500nm保持低于0.28，优选稳定的免疫球蛋白制剂具有20％w/v的浓度。在本发明的优选实施方案中，在37℃且黑暗中存储6个月后，测量为20％Ig制剂时，吸光度A_350-500nm保持低于0.355。在25℃且黑暗中存储36个月时，稳定的免疫球蛋白制剂显示出低于0.18，优选低于0.17，甚至更优选低于0.16的A_350-500nm的增加。在37℃且黑暗中存储6个月时，稳定的免疫球蛋白制剂显示出低于0.22，优选低于0.20，甚至更优选低于0.19的A_350-500nm的增加。

用于测定Ig制剂中溶解的氧浓度的方法是本领域技术人员已知的。例如，可以通过极谱法，使用例如Clark电极来测定氧浓度。或者，例如，发光氧传感也可以用于测定制剂中的氧浓度。

当包含在容器中时，可以使用延伸至容器中并延伸至其中所含的Ig制剂中的电极来测定Ig制剂的氧浓度。或者，可以在打开容器后测定Ig制剂的氧浓度。在这后一种情况中，在打开容器后的5分钟内进行测定，以避免接触免疫球蛋白制剂的气体的氧含量增加引起的相应的误差结果。