[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

权利要求书

1.一种吉非替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

步骤1）氮气保护下，化合物1与环化试剂加热反应，反应结束后，降至室温，后处理，得化合物2；

步骤2）将化合物2溶解一定浓度的混合酸水溶液中，降温至-5～0℃，滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，生成重氮盐，再进行卤化反应，卤化反应结束；处理反应液得化合物3；

步骤3）将化合物3溶于反应溶剂中，加入3-氯-4-氟苯胺，回流反应，反应结束，降温析晶，抽滤，滤饼干燥，得吉非替尼；

反应路线如下：

X＝Cl，Br，I，

步骤1)中所述的环化试剂为甲酰胺、醋酸甲脒中的一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的环化试剂为甲酰胺；其反应溶剂为甲酰胺；化合物1与甲酰胺的用量质量比为1:8～15；在后处理时，需向反应液加适量水，加水量与甲酰胺的质量比0.3～0.5:1；环化反应温度为100～120℃；反应时间为6～10h。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的反应环化试剂为醋酸甲脒，其反应溶剂为乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇中的一种；化合物1与醋酸甲脒的用量摩尔比1:6～8；化合物1与反应溶剂的质量体积比为1:8～10g/ml；反应温度为120℃；反应时间为8～10h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中滴加完亚硝酸钠控温-5～5℃，反应时间为2～5h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中重氮化反应所用的混合酸为氢溴酸，硫酸，盐酸中的一种与乙酸以体积比例1:1～2相混合的酸液，生成的氢溴酸，硫酸，盐酸的重氮盐进行卤代所对应的卤代体系分别为溴化亚铜-溴化钠溶液，碘化钾，氯化亚铜-浓盐酸溶液，所述氢溴酸，硫酸，盐酸的浓度为质量分数10％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述重氮化反应过程中，化合物2分别与氢溴酸、硫酸、盐酸的摩尔比均为1:3～5；化合物2与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中化合物2与溴化亚铜、溴化钠用量摩尔比为1:1～1.2：1.2～1.5；化合物2与氯化亚铜、盐酸的用量摩尔比为1:1～1.2：1.2～1.5；化合物2与碘化钾的用量摩尔比为1:3.4～4；卤化反应温度为20～40℃；卤化反应时间为2～3小时。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯中的一种；反应时间为1～2h。

9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的化合物3与反应溶剂用量的质量体积比为1:10～12g/ml；化合物3与3-氯-4-氟苯胺用量的摩尔比为：1：1.1～1.3。