[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种吉非替尼的制备方法,其特征是改进了合成喹啉母环的环化步骤，环合过程反应收率较高，得到的化合物2，即7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉)丙氧基]‑4‑喹唑啉胺的重氮盐化后经过卤代反应得到化合物3，再与3‑氯‑4‑氟苯胺反应得吉非替尼，路线中的反应多为经典反应，收率好，纯度高，副反应少。本发明缩短了合成路线，避免使用氯化亚砜或三氯氧磷等强污染的氯化剂，而本发明应用的试剂比较易得，试剂价格低，卤化试剂比较环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种吉非替尼的制备方法。

背景技术

本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子(EGFR)抑制剂吉非替尼的合成，结构上如下：

吉非替尼，商品名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对于选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。由阿斯利康制药有限公司研制，于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2003年5月5日被FDA批准作为局部晚期或转移性非小细胞肺的三线治疗药物。2010年1月25日国家食品药品监督管理总局批准易瑞沙适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，或既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

吉非替尼合成路线文献较多，较成熟的路线大体涉及如下：

(1)合成路线一：WO2004024703

阿斯特拉曾尼卡有限公司的J-P-吉尔岱和D-莫笛对公司原合成方法进行改进，设计了一个适合工业化的合成路线如下：

该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经烷氧基化、硝化、还原及环化反应得到取代喹唑啉酮后，再以氯化亚砜氯代得到4-氯喹唑啉，然后以3-氯-4-氟苯胺芳胺亲核取代得到吉非替尼。该方法氰基的水解比较难控制，存在过度水解成羧酸的副产物，并且，吗啉侧链在水解步骤以及氯化步骤容易掉，使得产物大大降低以及目标产物纯化困难，条件控制苛刻，不利于工业化生产。此反应路线中，氯代反应对设备腐蚀，对环境污染较严重等缺点。

(2)合成路线二：(EP0566226，WO96/33980)合成路线如下：

该路线以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，经选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，将羟基保护后氯代得到4-氯喹唑啉，经氨基亲核取代，水解脱保护及烷氧基化得到吉非替尼。此路线起始物料6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮不易得，反应路线较长，选择性脱甲基收率较低。

(3)合成路线三：CN200910192850.5

以3，4-二甲基苯甲酸为起始物，经过硝化，脱甲基，甲酯化得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯，然后与4-(3-溴丙基)吗啉烷基侧链，硝基还原后与甲酰胺成环，在氯化亚砜作用下氯代后，与3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼。

此路线过长，反应周期长，氯代反应污染严重，选择性脱甲基不易控制，收率较低，环合收率低。

(4)合成路线四：

该路线以4-甲氧基-3-乙酰氧基苯甲醛为原料，经过还原、硝化、还原、成脒、环合、水解、酚羟基的烷基化等七步反应得到吉非替尼，虽然避免了高污染、高危险的卤化试剂的使用，降低了污染，但是反应路线较长，部分步骤的产率不理想。