[发明专利]3-氰基吡唑并[1;5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及3‑氰基吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种3‑氰基吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述3‑氰基吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物的制备方法和用途。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

表观遗传可调节生物体内基因转录过程，因而与生命生长发育有关的基础生理过程(比如细胞分化、分裂、增殖的调节等)密切相关。研究发现，表观遗传修饰调控失调与许多单因素疾病、复杂综合征(如脑疾病，糖尿病等)甚至癌症的发生发展均有密切关系。

表观遗传修饰机制按作用底物不同，可分为以下多种机制：DNA修饰、组蛋白修饰、RNA的修饰、染色质修饰、非编码RNA以及X染色体的失活等。其中，组蛋白修饰主要包括：甲基化修饰、乙酰化修饰、磷酸化修饰、泛素化修饰、类泛素化修饰等。而组蛋白甲基化修饰中，以组蛋白赖氨酸甲基化研究得最多。组蛋白赖氨酸甲基化发生在不同的位点，包括组蛋白H1上的赖氨酸赖氨酸残基26(H1K26)、H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79、H4K20等。组蛋白的甲基化修饰可导致基因转录的激活或沉默，一般而言，H3K4的甲基化和转录基因的激活相关，与之相反的是，H3K9和H3K27的甲基化，导致转录的沉默。组蛋白赖氨酸甲基化水平可以通过组蛋白甲基化转移酶(HMTs)和组蛋白去甲基化酶(KDMs)共同调控。组蛋白去甲基化酶按照作用机制不同可以被分为两类：一类是黄素依赖性赖氨酸去甲基化酶，包括LSD1(KDM1A)和LSD2(KDM1B)；另一类是含有jumonji催化域(JmjC)的组蛋白赖氨酸去甲基化酶，催化过程依赖于Fe(II)和α-酮戊二酸。

近年来的研究表明组蛋白赖氨酸去甲基化酶(KDMs)和很多疾病状态密切相关。例如，组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM4D与多种肿瘤的发生、发展有关，同时也可以通过介导由细胞因子(如TNF-α)刺激导致的炎症反应，从而调节肿瘤微环境和免疫细胞的生长。另外，近期的研究还表明，KDM4D是雄激素受体的共同调控因子，与精子的形成有密切关联。组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM5A与神经元的发育、基因强化子的维持、抑癌基因和癌细胞分化基因的抑制、细胞的增殖、自然杀伤细胞的激活等均有密切关系。KDM5A的错误调控与多种疾病尤其是肿瘤的发生、发展和耐药密切相关，如肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、急性髓性白血病等。

目前已有一些KDMs抑制剂被发现，按分子结构的不同主要可以将他们分为以下几类：(1)α-酮戊二酸类似物；(2)吡啶-4-甲酸及其衍生物；(3)异羟肟酸类抑制剂；(4)吡啶并嘧啶酮类抑制剂。这几类抑制剂虽然对KDMs有不错的抑制活性，但受困于其特异性不高，应用前景受到影响。因此，开发高活性、高特异性的组蛋白去甲基化酶抑制剂不仅有利于揭示组蛋白去甲基化酶在肿瘤发生中的作用机制，同时也对多种癌症(如肺癌、前列腺癌、结直肠癌等)、生殖系统疾病的治疗有着重要意义。

发明内容

本发明提供了一种3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其结构如式Ⅰ所示：

其中，A为C₅～C₁₀芳环或5～10元芳杂环；所述芳杂环的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3；

R₁为-H、-OH、卤素、-CN、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基或取代或未取代的C₅～C₁₀芳基；所述取代C₅～C₁₀芳基的取代基为-H、卤素或C₁～C₈烷基；