[发明专利]一种注射用阿扎胞苷及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法。

背景技术

骨髓增生异常综合症(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多(REAB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)及慢性粒-单核细胞白血(CMML)。

阿扎胞苷(Azacitidine)为DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接细胞毒作用，由美国Pharmion制药公司研发开发。2004年5月美国FDA批准该药物Vidaza上市，用于对骨髓增生异常综合症的所有亚型的治疗。

阿扎胞苷通过和胞苷相同的核酸运输系统快速进入细胞内以后，经过和胞苷相同的3阶段的细胞内磷酸化过程，形成阿扎胞苷三磷酸(Aza-CTP)进入RNA。另一方面，阿扎胞苷通过核苷酸还原酶经向脱氧体转换的转换反应，形成阿扎脱氧胞苷三磷酸Aza-dCTP进入DNA。一旦阿扎胞苷被纳入新合成的DNA，与DNA甲基转移酶不可逆性结合成复合体，表现出非竞争性抑制酶作用，直到游离DNA甲基转移酶耗尽。通过抑制没有吸纳阿扎胞苷的DNA链的甲基化来表现出细胞分化的诱导作用以及增殖抑制作用。MDS，与肿瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的启动子区域的高度甲基化有关。而给药阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓细胞DNA甲基化明显减少。

注射用阿扎胞苷冻干粉针有两种给药途径，静脉注射给药和肌肉注射给药。阿扎胞苷在水中极易水解，静注给药时缩短复溶时间显得尤为重要；注射用阿扎胞苷做成混悬液可供肌注给药，因此控制混悬液的粒径和沉降体积比非常的必要。因此制备一种阿扎胞苷的冻干粉针，静注复溶时间最短，肌注混悬液粒度最小、沉降体积比最大，临床使用时药物吸收好，患者顺应性好，临床用药更安全。

专利CN103251564A和专利CN105769775A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，通过控制配药温度和调节溶液的pH值，每支分别按25ml和23ml灌装，冻干工艺不好，最终制得的冻干粉末粒径不好，作为肌注使用时混悬液的粒度和沉降体积比不好。

专利CN104739778A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，通过加入磷酸缓冲盐调节pH值，每支按10ml灌装，虽然缩短冻干周期节约成本，未考虑到作为静注给药时复溶时间和肌注给药时混悬液的粒度对药物吸收和患者使用顺应性的影响。

上述专利方法制得阿扎胞苷冻干粉针，静注给药时复溶时间较长，影响产品质量，肌注给药时混悬液粒度较大沉降体积比较小，不利于患者对药物的吸收，药物在溶剂里面分散不均匀，易导致患者肌肉局部肿痛，使用顺应性差。因此有必要提供一种制备工艺，制得冻干粉质量稳定、使用简单、安全性和顺应性更好。

发明内容

鉴于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明的目的是提供一种稳定的注射用阿扎胞苷制剂及其制备工艺。本发明具体技术方案如下：

一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，由以下方法制备：处方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤、灌装后冷冻干燥即得。

所述阿扎胞苷水溶液灌装体积为10ml～25ml。

所述阿扎胞苷水溶液灌装体积为20ml。

所述冷冻干燥过程为：

a.预冻：板层温度降至-40±5℃后放入样品，保温2.5h；

b.升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温5小时；搁板温度再以10℃/h升温至-5℃，保温8小时；

c.解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度以20℃/h升温至20℃，保温8小时；搁板温度再以20℃/h升温至45℃，保温10小时；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。

所述的注射用阿扎胞苷冻干粉针每支含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg。

所述甘露醇还可以是右旋糖酐。

本发明的技术优势在于：

1)控制单位产品的灌装体积(20ml)，制得冻干粉针作为静注使用时复溶时间更短，更能保证产品的质量；作为肌注使用时，能提高患者使用顺应性；