[发明专利]一种注射用阿扎胞苷冻干制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种注射用阿扎胞苷冻干制剂。

背景技术

骨髓增生异常综合症(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多(REAB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)及慢性粒-单核细胞白血(CMML)。

阿扎胞苷(Azacitidine)为DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接细胞毒作用，由美国Pharmion制药公司研发开发。2004年5月美国FDA批准该药物Vidaza上市，用于对骨髓增生异常综合症的所有亚型的治疗。

阿扎胞苷通过和胞苷相同的核酸运输系统快速进入细胞内以后，经过和胞苷相同的3阶段的细胞内磷酸化过程，形成阿扎胞苷三磷酸(Aza-CTP)进入RNA。另一方面，阿扎胞苷通过核苷酸还原酶经向脱氧体转换的转换反应，形成阿扎脱氧胞苷三磷酸Aza-dCTP进入DNA。一旦阿扎胞苷被纳入新合成的DNA，与DNA甲基转移酶不可逆性结合成复合体，表现出非竞争性抑制酶作用，直到游离DNA甲基转移酶耗尽。通过抑制没有吸纳阿扎胞苷的DNA链的甲基化来表现出细胞分化的诱导作用以及增殖抑制作用。MDS，与肿瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的启动子区域的高度甲基化有关。而给药阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓细胞DNA甲基化明显减少。

阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，微溶于水，在水中易发生聚集，溶解性很差，且溶解后极易水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定性差，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。

专利CN103251564A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，主要通过调节溶液的pH值，降低冻干后产品的有关物质。但该发明需要进行80℃水浴保温20分钟后去除活性炭，高温使阿扎胞苷降解加速，时间越长有关物质增长越多，同时也忽略了通过减少溶解时间来减少有关物质。

专利CN101632643A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，使用维生素C来增加阿扎胞苷在水溶液中的稳定性。注射用阿扎胞苷主要有关物质来自水解产物，维生素C作为还原保护剂，无法抑制本品在水中分解，新组分的引入可能带来不必要的安全问题。

上述专利CN103251564A和CN101632643A其主药浓度分别为4mg/ml和3.3mg/ml，相当于每瓶装量为25ml和30ml，造成冻干困难，周期加长，生产成本提高，间接降低了本品的稳定性。因此有必要提供一种工艺简单，质量稳定的注射用阿扎胞苷制剂。

发明内容

基于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明的目的是提供一种稳定的注射用阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法。

经实验研究发现阿扎胞苷在水中溶解性很差且易产生团聚现象，需要很长时间溶解，本发明方法使阿扎胞苷的溶解性大大的提高，缩短药液的配制时间，减少阿扎胞苷在水中的水解；控制阿扎胞苷的粒径大小能更有效地改善其在水中的溶解性，提高阿扎胞苷在水中的浓度，缩短冻干周期，大大的降低生产成本，产品质量更稳定。

本发明具体技术方案如下：

一种注射用阿扎胞苷冻干制剂，由以下方法制备：处方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤、分装后冷冻干燥即得。

所述阿扎胞苷粒径控制在100-200μm。

所述原料药的粒径控制在150μm。

所述冷冻干燥前药液中阿扎胞苷浓度为16.67mg/ml。

所述冷冻干燥过程为：

a.预冻：板层温度降至-40±5℃后放入样品，保温2.5h；

b.升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温10小时；

c.解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度以20℃/h升温至40℃，保温16小时，再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。

所述的注射用阿扎胞苷冻干制剂每支含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg。

原辅料混合控制在10-20min，优选为15min。

所述甘露醇还可以是乳糖

本发明的技术优势在于：