[发明专利]包衣药物球状体及消除或减少病症如呕吐和腹泻的用途

说明书

本申请是申请日为2010年11月01日、申请号为201080060547.0、名称为“包衣药物球状体及其用于消除或减少病症比如呕吐和腹泻的用途”的发明申请的分案。

发明领域

本发明涉及口服药物制剂，其设计用于减少或消除通常与副作用比如呕吐和腹泻有关的药物的不利影响。特别地，本发明涉及包含药物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(也称为来那替尼(neratinib))和其可药用盐的口服药物制剂。这样的制剂提供为包含具有肠溶衣的球状体颗粒的胶囊及其它剂型。

发明背景

蛋白激酶在引发细胞复制的生物化学信号传递中很重要，其引发细胞复制。蛋白激酶是催化磷酸基从ATP转移到蛋白上的氨基酸残基比如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸上的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制多种细胞事件(包括增殖和迁移)是关键的。特定蛋白激酶参与不利的病症，包括癌症[Traxler,P.M.,Exp.Opin.Ther.Patents,8,1599(1998)；Bridges,A.J.,Emerging Drugs,3,279(1998)]、再狭窄[Mattsson,E.,Trends Cardiovas.Med.5,200(1995)；Shaw,Trends Pharmacol.Sci.16,401(1995)]、动脉粥样硬化[Raines,E.W.,Bioessays,18,271(1996)]、血管生成[Shawver,L.K.,Drug Discovery Today,2,50(1997)；Folkman,J.,Nature Medicine,1,27(1995)]和骨质疏松症[Boyce,J.Clin.Invest.,90,1622(1992)]。已知能够抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物可用于治疗哺乳动物中的癌症，包括但不限于例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性肾病、结肠息肉和中风。

具体的激酶抑制剂包括化合物比如(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(来那替尼(来那替尼))；4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈(伯舒替尼(bosutinib))；N-[2-(二乙基氨基))乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基(ylidine))甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3甲酰胺(舒尼替尼(sunitinib))；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺(伊马替尼)；4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉菲尼(sorafinib))；N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib))；4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺(尼罗替尼(nilotinib))；N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼(laratinib))；等。已知许多激酶抑制剂具有抗肿瘤活性，因此，用于治疗至少部分地由于该受体失调(deregulation)引起的某些疾病状态，比如癌症。

激酶抑制剂来那替尼是一种弱碱，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。一些来那替尼的片剂制剂，包括来那替尼的马来酸盐形式，提供可以填充到口服剂型中的活性剂的量有限(＜40重量％)。期望提供用于口服施用的来那替尼马来酸盐的制剂，其允许在口服剂型中较大量的活性剂(＞40重量％)。