[发明专利]邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统，其特征在于，所述的载药系统包含邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物，液体溶剂，以及任选包含表面活性剂或增溶材料。该无载体或含少量载体的自组装纳米系统具有纳米给药系统的优势，同时又克服了传统载体纳米递送系统的载药量低，载药不稳定等不足，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统及其制备方法和应用。

背景技术

化疗是临床抗肿瘤治疗常用的手段之一，而紫杉醇是化疗药物中具有突出药效的代表。但由于该药物难溶于水且易于结晶，所以制剂中需要加入大量的增溶剂、助溶剂等辅料增加药物的溶解度。但是，被添加的辅料会引起明显的不良反应，例如：紫杉醇上市剂型泰素中添加的聚氧乙烯蓖麻油会引起过敏反应及神经毒性等，而且这种剂型不能够特异性地作用于肿瘤组织，因此在杀伤肿瘤的同时也会产生较强的药物本身的毒副作用。

纳米递送系统具有缓释、被动靶向、提高生物利用度、延长体内循环时间、改善药动学行为以及减少疾病用药过程中的毒副作用等优点，因而，近几十年来开发合适的抗肿瘤药物纳米递送系统已经成为国内外的研究热点。但是，紫杉醇的载体递送给药制约于载药载体的载药量和载药载体的稳定性，载药不足和药物泄露影响了紫杉醇的使用与开发。

无载体的自组装纳米系统具有纳米给药系统的优势(如被动靶向能力、体内循环时间延长以及药动学行为改善等)，同时又克服了传统载体纳米递送系统的载药量低，载药不稳定等不足，具有很好的应用前景，但药物是否能够形成无载体自组装纳米系统以及怎样形成自组装纳米载药系统则是难以预期的。

发明内容

本发明克服现有技术的不足，提供一种邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统及其制备方法和应用。申请人意外地发现，一种紫杉醇的前体药物，邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物，在无药物载体或少量药物辅料的情况下可自组装成载药系统，基于该新发现的性质，本发明制备了邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物自组装载药系统(含使用少量药物辅料的情况)，一方面，该系统不仅可以保证紫杉醇的药理活性，还能够使得药物具有纳米给药系统的优势(如被动靶向能力、体外循环时间延长，药动学行为改善等)，并且能够进一步修饰载药系统使之具有主动靶向等功能，同时克服了紫杉醇上市剂型毒性大，传统载体纳米粒载药量低与载药不稳定等技术问题；另一方面，本发明的邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统提高了化疗药物紫杉醇的生物利用度，延长其体内循环时间，改善其药动学行为以及减少化疗过程中的毒副作用，其抗肿瘤效果甚至高于紫杉醇上市剂型泰素。

第一方面，本发明涉及邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统，所述的自组装载药系统包含(a)邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物，(b)液体溶剂，以及任选地(c)表面活性剂和/或增溶材料。

优选地，本发明的所述的邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的自组装载药系统，由(a)邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物，(b)液体溶剂，以及任选(c)表面活性剂和/或增溶材料料组成。

所述(a)邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物为邻硝基苯丙酸通过连接基团或直接连接于紫杉醇的偶联物；所述的邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物优选地是邻硝基苯丙酸与紫杉醇通过酯化反应形成的化合物；更优选地，所述邻硝基苯丙酸紫杉醇偶联物的分子结构式如下：

所述(b)液体溶剂选自水、含水溶液、乙醇、丙醇、甘油、丙二醇、DMSO、液态聚乙二醇中的一种或多种。优选地，所述液体溶剂是水或含水溶液，更优选地，所述液体溶剂选自纯水、注射用水、葡萄糖水溶液、含醇水溶液、含甘油水溶液、含聚乙二醇水溶液等，最优选纯水、注射用水、5％葡萄糖水溶液。