[发明专利]安定药物氯美扎酮的合成方法

说明书

本发明公开了安定药物氯美扎酮的合成方法，包括如下步骤：将2‑(3‑氯‑1,2‑二羟基苯基)‑3‑甲基‑1,3‑氢化噻嗪‑4‑酮，氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌,控制溶液温度，加入2‑甲基‑2,4‑戊二醇溶液，分批次加入钌酸钾，继续反应；降低溶液温度，分批次加入碳酸钾溶液，溶液分层，取出油层，加入苯磺酸溶液调节pH，六氟代苯溶液抽提多次，磷酸二甲酯溶液抽提多次，邻二溴苯溶液洗涤，在聚丙二醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品氯美扎酮。

技术领域

本发明涉及一种医药制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及安定药物氯美扎酮的合成方法。

背景技术

氯美扎酮为抗焦虑药，有弱安定及肌肉松弛作用。作用部位主要在丘脑、脑基底核、大脑边缘系统、中脑网状结构等部位，对植物神经无影响。也无抗肾上腺素作用及抗胆碱作用，对循环系统无明显影响。本品对脊髓的单触突反射的抑制作用很小，对复触突反射抑制作用明显，因而呈现中枢性肌肉松弛作用。能改善没有意识清晰度障碍的中度焦虑的情绪状态。口服本品30分钟后出现作用，可维持8～10小时，在体内迅速氧化，水解成为水溶性产物，其结构为对氯苯甲酸和以甘氨酸形式存在的对氯苯甲酰氨基乙酸而从尿中排出。氯美扎酮24小时内中有微量原形药由尿中排出，由14C核素标记氯美扎酮口服实验，其代谢产物在24小时及48小时由尿排出量分别为给药量的70％及74％。因此氯美扎酮的合成方法优劣具有重要意义。现有合成方法大多采用由对氯苯甲醛经与甲胺溶液缩合、巯基丙酸环合、高锰酸钾溶液氧化而得，合成工艺比较复杂，反应时间也比较长，收率并不高，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了安定药物氯美扎酮的合成方法，包括如下步骤：

A、将2-(3-氯-1,2-二羟基苯基)-3-甲基-1,3-氢化噻嗪-4-酮，氯甲基甲醚溶液加入到反应容器中，控制搅拌速度190-220rpm,控制溶液温度至20-30℃，加入2-甲基-2,4-戊二醇溶液，分批次加入钌酸钾，继续反应90-130min；

B、降低溶液温度至5-10℃，分批次加入碳酸钾溶液，加入时间控制在30-40min,溶液分层，取出油层，加入苯磺酸溶液调节pH至6-6.5，六氟代苯溶液抽提多次，磷酸二甲酯溶液抽提多次，邻二溴苯溶液洗涤，在聚丙二醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品氯美扎酮。

优选的，氯甲基甲醚溶液质量分数为30-37％。

优选的，2-甲基-2,4-戊二醇溶液质量分数为50-58％。

优选的，碳酸钾溶液质量分数为20-26％。

优选的，苯磺酸溶液质量分数为10-15％。

优选的，六氟代苯溶液质量分数为55-62％。

优选的，磷酸二甲酯溶液质量分数为60-68％。

优选的，邻二溴苯溶液质量分数为70-76％。

优选的，聚丙二醇溶液质量分数为80-85％。

优选的，所述的脱水剂为无水硫酸钙、五氧化二磷中的任意一种。

整个反应过程可用如下反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的安定药物氯美扎酮的合成方法,反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明

图1是对成品氯美扎酮做13CNMR的分析谱图，图2是样品分子的原子序号标注图；

具体实施方式

实施例1：