[发明专利]肝递送抗丙肝前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用在审
| 申请号： | 201710254376.9 | 申请日： | 2017-04-18 |
| 公开（公告）号： | CN108727450A | 公开（公告）日： | 2018-11-02 |
| 发明（设计）人： | 席志坚;徐华强;陆春平;伍中山;孙锋;张振伟 | 申请（专利权）人： | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07H19/11 | 分类号： | C07H19/11;C07H1/00;A61K31/7072;A61P31/14 |
| 代理公司： | 上海一平知识产权代理有限公司 31266 | 代理人： | 马思敏;陆凤 |
| 地址： | 324099 浙江省衢州市柯*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 环磷酸酯 前体药物 递送 抗病毒 应用 核苷 水合物 抗丙型肝炎病毒 本发明化合物 抗病毒药物 特异性递送 药物组合物 可药用盐 溶剂化物 异构体 肝脏 治疗 联合 | ||
1.一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中：
各R1独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；
m为0、1、2、3、4、5。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的式I化合物具有选自下组的结构：
其中，n为0、1、2或3；
R2、R3各自独立地为卤素(F，Cl，Br或I)；且式II和式III中，各个手性中心为R型或S型；
或所述的式I化合物具有下式结构：
4.如权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，R2为Cl，且R3为F；或R2为Cl，且R3为Br。
5.如权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
6.如权利要求1-5所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述式I、式II和式III所示的化合物的盐为式I、式II和式III所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式I、式II和式III所示的化合物的盐为式I、式II和式III所示的化合物与碱反应所形成的可药用盐；所述的式I、式II和式III所示的化合物或其盐为无定形物或晶体。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-6任一项中所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
8.如权利要求1-6所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的急性或慢性疾病的药物组合物。
9.如权利要求3所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i-a)在惰性溶剂中，用式IIa化合物脱除TBS，形成式II化合物；
式中，各基团的定义如权利要求3中所述；
优选地，所述的式IIa化合物是通过以下方法制备的：
(i-c)在惰性溶剂中，将式IIb化合物与式IIc进行取代反应，得到式IIa化合物。
10.如权利要求3所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i-b)在惰性溶剂中，用式IIIa化合物脱除TBS，形成式III化合物；
式中，各基团的定义如权利要求3中所述；
优选地，所述的式IIIa化合物是通过以下方法制备的：
(i-d)在惰性溶剂中，将式IIIb化合物与式IIIc进行取代反应，得到式IIIa化合物。
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