[发明专利]肝递送抗丙肝前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用

说明书

本发明提供基于肝脏特异性递送技术(肝递送)(Liver Specific Delivery(LSD))的抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用，具体地，本发明提供了式I化合物及其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物，以及相应的药物组合物。本发明还提供了本发明化合物单独或与其它抗病毒药物联合在抗病毒中的应用，特别是在治疗抗丙型肝炎病毒(HCV)中的应用。

技术领域

本发明涉及肝递送抗病毒前体药物，核苷环磷酸酯化合物的制备及应用，或其光学异构体、水合物、溶剂化物、可药用盐以及药物组合物。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人体病原体，估计全球感染约2亿人。慢性HCV感染会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要因素。据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，总体趋势仍不乐观。

HCV是正链RNA病毒，基因组由约9600个核苷酸组成，包括一个两端非编码区即核糖体进入系列(IRES)、一个阅读框(ORF)。HCV基因组含10个基因，表达产生10个结构(核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、离子通道蛋白P7)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。NS5B具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制。

环状磷酸酯(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷)前体结构有很好的肝递送性，肝递送机理非常明确，如图1所示，4-芳基取代位置被肝细胞中的细胞色素P450同功酶家族中的CYP3A特异性催化，生成羟基，然后开环生成带负电荷的磷酸中间体，该物质不易通过细胞膜而存在细胞内，在磷酸二酯酶催化下，经过水解，β-消除反应，生成核苷单磷酸化合物(2-FM UMP)，继续在核苷酸激酶作用下，生成具有生物活性的核苷三磷酸化合物(2-FM UTP)，同时，代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富的抗氧化和自由基的谷胱甘肽发生1,4-加成反应而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的报道。核苷单磷酸化合物(2-FM UMP)也可以脱磷酸而变成核苷(2-FM UR)。

以索氟布韦(sofosbuvir,SFB)活性成分，通过环状磷酸酯及芳环取代基前药改造，然后3-位羟基丙酯化，在大鼠肝细胞中，生成活性分子三磷酸的量为：87.8nmol/g(以拉米夫定三磷酸为参照)(WO2009073506 A2)。

目前上市的抗丙肝药物中，NS5B靶点的药物只有索氟布韦，但2015年3月，FDA警告说：使用索氟布韦+其他抗病毒药物+胺碘酮治疗HCV过程中，可能会发生严重心律过缓。另外，肾功能严重受损病人(eGFR<30mL/min/1.73m²)不宜使用索氟布韦。

目前尚缺乏活性高、肝递送性高、且毒副作用低的病毒抑制化合物，因此，本领域迫切需要开发具有活性高、肝递送性高、且毒副作用低等优点的新型病毒抑制化合物。

发明内容

本发明合成了抗病毒的核苷酸类药物的环状磷酸酯，然后对其芳环取代基进一步的改造，得到一类更具有肝递送作用的前药，使其疗效更高，毒副作用更小的优点。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

各R₁独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；