[发明专利]氨基化泊洛沙姆衍生物温度敏感型即型凝胶剂及其制备方法

说明书

本发明属药物制剂领域，涉及氨基化泊洛沙姆衍生物温度敏感型即型凝胶剂及其制备方法，本发明采用具有生物粘附性的氨基化泊洛沙姆衍生物为药物活性分子的载体，用于制备阴道、鼻腔和眼部等多种粘膜给药途径制剂，制得的温度敏感型凝胶制剂具有以下优点：氨基化泊洛沙姆衍生物带正电荷，能与粘膜特征成分粘蛋白发生静电相互作用，改善生物粘附性；在室温下呈液态，给药方便，给入体腔内在粘膜表面因温度的升高而发生相转变，在阴道内原位凝胶化，粘附于阴道粘膜表面，使药物长时间滞留在阴道内壁上，缓慢释放，持久起效；具有良好的安全性，对阴道粘膜刺激小。为多种粘膜途径给药提供了给药方便、滞留持久的粘膜给药载体新平台。

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及氨基化泊洛沙姆衍生物温度敏感型即型凝胶剂及其制备方法，具体涉及一种具有生物粘附性的氨基化泊洛沙姆衍生物载体的制备方法以及作为药物活性分子的载体在用于制备阴道、鼻腔和眼部等多种粘膜给药途径制剂中的应用。

背景技术

生物粘附是指合成或天然的高分子物质所具有的能够粘附到腔道粘液或上皮细胞表面的能力。二十世纪80年代以来，本技术领域开始研究将这种生物粘附性聚合物用于给药系统，即为生物粘附给药系统。研究显示，该种传递系统用于人体后，可以粘附到可接触到的给药部位、吸收部位或病灶部位，延长药物在病灶部位的保留时间，提高其治疗局部疾患的效果；同时，药物与吸收部位表面的紧密接触也可能促进药物的吸收，提高其生物利用度。

现有技术中较成熟的生物粘附策略包括1)向给药系统中物理混入生物粘附性材料和2)对给药系统进行生物粘附性功能基化学修饰(如巯基化、凝集素化、苯硼酸化)等。其中，策略1)采用物理混入的方法，加入生物粘附性高分子(卡波普，如专利CN201010108790.7、CN200610050215.X；壳聚糖如专利CN201310405163.3、CN200810047995.1等)，但是该种物理混入的方式存在混合均匀度差，混合效果不稳定等缺点；策略2)多对制剂载体材料进行化学修饰，如对泊洛沙姆类热敏型材料进行巯基化(如CN201410353376.0)、对可生物降解聚酯类材料进行凝集素化(如CN200610067505.5)和对聚苯乙烯类材料进行苯硼酸化(201310539766.2)等，但是巯基化稳定性差，容易氧化，凝集素本身作为糖蛋白，稳定性也差，苯硼酸疏水性强，对给药系统本身性质影响很大，因此，上述两种策略均存在有一定的不足之处。

温度敏感型即型凝胶是适合于阴道给药的剂型之一，实践显示所述的温度敏感型即型凝胶在给药时从室温到体温的温度变化刺激下，由溶液状态转变为凝胶态，在阴道内原位形成药物储库，缓慢释放药物，持久发挥疗效。泊洛沙姆是其中研究和应用最多的一类凝胶材料，已公开的专利有以泊洛沙姆类为单一凝胶基质的专利(WO9730693),有通过将不同型号的泊洛沙姆配伍使用以具有适宜相转变温度的专利(CN1377706A),有将泊洛沙姆类与其他生物粘附性高分子合用以获得生物粘附性即型凝胶的专利(EP0551626)，以及应用广泛的(WO2006099877、CN 1814253A、CN 1872026A、CN1593386A)，但是，泊洛沙姆本身无生物粘附性，基于泊洛沙姆的温度敏感型即型凝胶缺乏足够的生物粘附性。

迄今，尚未见有关氨基修饰的泊洛沙姆的制备及其作为药物活性分子的载体用于粘膜途径给药的应用的报道。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供氨基化泊洛沙姆衍生物温度敏感型即型凝胶剂，将生物粘附的策略1)和2)的优点结合起来，借助荷正电氨基对生物黏膜的亲和性和良好的亲水性，采用化学修饰的方法，实现给药系统均一、稳定的生物粘附功能化。

发明内容

本发明的目的旨在针对现有技术存在的技术问题，提供一种氨基化泊洛沙姆衍生物温度敏感型即型凝胶剂，具体涉及一种具有生物粘附性的氨基化泊洛沙姆衍生物载体及其合成制备方法，以及作为药物活性分子的载体用于制备粘膜途径给药途径制剂中的应用。