[发明专利]包含环糊精和疏水性药物的可注射药物组合物的防腐方法

说明书

本发明涉及包含环糊精和疏水性药物的可注射药物组合物的防腐方法。本发明还涉及可注射药物组合物、使用方法和制剂，其中所述组合物包含：一种或多种水溶性复合物，每种复合物包含环糊精或环糊精衍生物和疏水性药物；至少一种防腐剂；和至少一种共溶剂。根据欧洲药典2011抗菌防腐效力测试当应用于肠胃外时满足至少标准B且根据美国药典2011抗菌有效性测试指南满足1类(可注射)产品标准，所述组合物有效防腐。

本申请为申请日为2012年11月27日，申请号为201280058592.1，发明名称为“包含环糊精和疏水性药物的可注射药物组合物的防腐方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本发明申请要求于2011年11月29日提交的澳大利亚临时专利申请号2011904970和于2012年11月9日提交的澳大利亚临时专利申请号2012904962的优先权，以上临时专利申请的内容作为参考并入本文。

技术领域

本发明涉及有效防腐的可注射药物组合物，根据欧洲药典2011抗菌防腐效力测试(European Pharmacopoeia 2011 Test for Efficacy of AntimicrobialPreservation)，当应用于肠胃外时满足至少标准B，和根据美国药典2011抗菌有效性测试指南(the United States Pharmacopeia 2011Guidelines for AntimicrobialEffectiveness Testing)，满足1类(可注射)产品标准。所述组合物可以储存在允许给予单剂量或多剂量的适当大小的容器中。另外，本发明提供了制备和使用本文所定义的组合物的方法。

背景技术

环糊精是具有环状结构并且拥有疏水性/亲脂性中心腔和亲水性外表面的环状寡糖。自然界中存在一些不同的环糊精结构，最主要的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，其分别由6、7和8个吡喃葡萄糖单元组成。

已知环糊精提高本身在水中不溶或表现出较差溶解性的药剂或药物的溶解度。通过水溶性复合物的可逆形成，环糊精及其衍生物的使用有助于使药物稳定。这些复合物的形成可以防止或减少药物与溶液中存在的其它物质之间可能发生的副反应。药物分子全部或部分存在于环糊精或环糊精衍生物的中心腔内，从而产生包合复合物。因此，多种环糊精及其衍生物已被认为作为药物赋形剂使用是安全的，例如，在(WO01/70234)。

通常，在药剂的生产中使用β-环糊精和β-环糊精的衍生物。除了其它有利的性质外，这是由于以下原因，其包括：亲脂性腔的大小、商业可得性以及这些分子较低的成本。

一种重要的衍生物是2-羟丙基-β-环糊精，它已显示出当与α-、β-、γ-环糊精相比时，更好的水溶性和更好的毒理学良性。此外，在多项研究中，该衍生物在一定范围的动物中显示出耐受性，包括大鼠、小鼠和狗(S.Gould等人，Food and Chemical Technology,43,1451-1459,2005)。

当环糊精及其衍生物用于在含水介质中溶解材料时，在该溶液中存在的多种物质之间可以发生竞争以占据环糊精分子的中心腔。这表示相对于可能存在的任何其它化合物，一种化合物可能溶解的程度更大。要点是考虑当用环糊精溶解药物化合物时，理想地是活性成分(例如，药物分子)引入到环糊精中，而不是组合物中可能存在的任何其它赋形剂。例如，可以将防腐物质引入到液体药物组合物中以杀死可能偶然引入到该组合物中的任何细菌、酵母或霉菌。这些防腐物质可能会从环糊精或环糊精衍生物的疏水性腔中替换出药物分子，其中所述药物不能在液体介质中保持溶解并且会从溶液中沉淀出来。药物分子的替换可能会导致形成颗粒物质，当通过注射输送药物组合物时，这具有安全隐患。