[发明专利]三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途

说明书

本发明公开了一种三环杂芳香体系酰胺衍生物，其通式如(I)所示，其中R，W₁，W₂，W₃，W₄的定义详见说明书。此外，本发明还公开了上述化合物的制备方法、药物组合物。本发明所涉及的化合物具有良好的α7受体结合活性、较高的选择性和中高水平的激动效应。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备方法。

背景技术

目前，精神类疾病是继癌症、高血压、糖尿病之后威胁人类健康的第四大杀手。据WHO预测，到2020年精神类疾病将成为仅次于癌症的人类死亡和残疾的第二大疾病。其中，精神分裂症是精神类疾病中最为严重、危害最大的一种疾病，全球发病率为1％(Ibrahim等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，2011，51:189-209)。精神分裂症是基因和环境因素共同决定的一种遗传性疾病，它的临床表现可归纳为三大类：(1)阳性症状，包括幻觉、妄想等；(2)阴性症状，包括冷漠、兴趣缺失、不合群等；(3)认知障碍，包括思维混乱、注意力下降、记忆受损等(Hill等，Expert.Rev.Neurother，2010,10:43-57)。尽管在阳性和阴性症状治疗方面已取得了重要的进展，但是目前有近85％的精神分裂症患者遭受着认知功能障碍的病痛，依然没有有效的药物进行治疗(Green等,BiologicalPsychiatry,2001,49(4):374-384；Miyamoto等,MolecularPsychiatry,2005,10(1):79-104)。

与精神分裂症相关的靶点有很多，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体、五羟色胺受体、谷氨酸受体等其他神经类受体，它们可以被内源性或外源性的配体激活，从而能够释放相应的神经递质来发挥神经系统方面的功能(Dani等，Psychiatry，2001,49:166-174；Dani等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，2007，47:699-729)。目前，临床应用的大多数抗精神类疾病的药物都是多靶点的治疗剂，这些药物均存在一定的限制性或临床副作用，比如(1)会导致体重增加，泌乳素分泌、QT间期延长等副作用；(2)几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状和认知障碍；(3)引起胃肠道的不良反应等。因此，研究出高选择性且有效的治疗药物成为药物科学家们的首要任务。

乙酰胆碱受体包括毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)。毒蕈碱型受体属于G蛋白偶联受体超家族；烟碱型受体属于Cys-loop超家族的配体门控型离子通道蛋白，可以调控细胞内外离子(如Na⁺、K⁺、Ca²⁺等)的流通(Pohanka等,International Journa of Molecular Sciences,2012,13(2):2219-2238)。它们是由大量分布在脑组织且具有特定功能和独特药理特性的同源或异源受体所组成(Jensen等,Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(15):4705-4745)。到目前为止，共有17种nAChR的单体被克隆出来，包括肌肉型单体(α1,β1,δ,γ,ε)和神经型单体(α2～α10和β2～β4)。这些单体可以通过组装，形成多种多样的五聚体，发挥不同的生理学功能(Yakel等，TheJournal of Physiology,2010,588(4):597-602；Jensen等，J.Med.Chem,2005,48(15):4705-4745)。