[发明专利]一种非诺贝特纳米制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种非诺贝特纳米制剂的制备方法，包括：溶解步骤、悬浮液初液制备步骤、悬浮液初液制备步骤、制粒步骤、整粒步骤和压片、包装步骤。本发明制备方法制得的非诺贝特纳米制剂平均粒径小于1μm，而且非诺贝特纳米体系均一、稳定，重现性高，而且成本低，利于大范围推广。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种非诺贝特纳米制剂的制备方法。

背景技术

大量临床研究表明总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apoB)水平升高与人动脉粥样硬化相关，载脂蛋白B是一种LDL膜复合物，类似地，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及其运输复合物，载脂蛋白A(apo A2和apo AⅡ)水平下降与动脉粥样硬化的进展有关。流行病学研究已经确认心血管发病率和死亡率与TC、LDL-C和甘油三酯的水平成正比，而与HDL-C的水平成反比。

非诺贝特，即2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，其为第3代氯贝丁酯类降血脂药，其主要作用机理是通过抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇在细胞内合成，从而达到降低血脂的目的。

非诺贝酸是非诺贝特的活性代谢物，它使接受治疗患者的总胆固醇、LDL胆固醇、载脂蛋白B、总甘油三酯和富含甘油三酯脂蛋白(VLDL)下降。另外，应用非诺贝特治疗可升高高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白AI和载脂蛋白AII。

由于非诺贝特水中溶解度极低，口服生物利用度差，限制了其药效的充分发挥。虽然可以通过减小药物粒径、增大其比表面积来提高难溶药物的溶解度和溶出速率，从而提高其口服生物利用度，但是非诺贝特在水中的溶解度非常小，口服生物利用度很低，限制了非诺贝特药效的发挥。因为非诺贝特不溶于水，所以其重要的生物利用度会成为问题；另外，常用的非诺贝特制剂随患者进食或禁食状态的不同而表现出不同的作用；最后，为了获得所需的治疗效果，常用的非诺贝特需要相当大的剂量。本领域需要纳米微粒非诺贝特制，它可克服这些与现有常用微晶贝特制剂相关的难题。

目前，现在市上的非诺贝特剂采用研磨技术将非诺贝特原料粒径小到纳米级别，制备成纳米混悬剂，改善了非诺贝特的口服吸收，但是这种技术存在以下缺陷：成本非常高，而且会有研磨机的碎屑污染；这便限制了非诺贝特的推广使用。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种非诺贝特纳米制剂的制备方法，该制备方法制得的非诺贝特纳米制剂平均粒径小于1μm，而且非诺贝特纳米体系均一、稳定，重现性高，而且成本低，利于大范围推广。

实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：

一种非诺贝特纳米制剂的制备方法，包括：

溶解步骤：将表面稳定剂溶于去离子水中，得到表面稳定剂水溶液；

悬浮液初液制备步骤：将非诺贝特添加到溶解步骤得到的表面稳定水溶液中，然后粉碎分散，得到非诺贝特水悬浮液初液；

分散体制备步骤：对悬浮液初液制备步骤得到的非诺贝特水悬浮液初液进行高压均质，得到非诺贝特纳米分散体；

制粒步骤：向分散体制备步骤中得到的非诺贝特纳米分散体中加入粘合剂，得到粘合非诺贝特纳米分散剂；再称取底物，将底物与粘合非诺贝特纳米分散剂置入流化床制粒，得到非诺贝特纳米颗粒；

整粒步骤：对制粒步骤得到的非诺贝特纳米颗粒进行整粒，得到非诺贝特初级制剂；

压片步骤：将整粒步骤得到的非诺贝特初级制剂与必须物料进行混合，混合后压片，得到非诺贝特纳米制剂。

优选地，所述溶解步骤中，表面稳定剂包括助悬剂和增溶剂；所述助悬剂为羟丙甲纤维素；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠和/或泊洛沙姆。