[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯在还原剂和溶剂组成的体系中进行还原反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛；

(2)制备3-氯-4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛与2,2-二氯乙酸叔丁酯在碱试剂、相转移催化剂和溶剂组成的体系中进行加成重排反应，得到3-氯-4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯；

(3)制备3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯：将3-氯-4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯与间氨基苯甲腈在缚酸剂碱、无机盐和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯；

(4)制备6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：将3-(3-氰基苯氨基)-4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯在酸催化剂和路易斯酸催化剂的作用下进行环化反应，接着进行水解反应，得到6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸；

(5)制备艾乐替尼：将6-氰基-2-{2-[4-乙基-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到艾乐替尼。

2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的还原剂为二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或1,4-二氧六环；其中，2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯、还原剂之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.6)。

3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或叔戊醇钾；所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环；其中，2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛、2,2-二氯乙酸叔丁酯、碱试剂、相转移催化剂之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.02～0.10)。

4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的缚酸剂碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；所述的无机盐为碘化钾、溴化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠或碘化钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯或1,4-二氧六环；其中，3-氯-4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-2-氧代戊酸叔丁酯、间氨基苯甲腈、缚酸剂碱、无机盐之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.4)∶(1.2～1.4)∶(0.2～0.6)。