[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾乐替尼的制备方法。该方法将2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯进行还原反应；将得到的2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙醛与2,2‑二氯乙酸叔丁酯进行加成重排反应；将得到的3‑氯‑4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯与间氨基苯甲腈进行取代反应；将得到的3‑(3‑氰基苯氨基)‑4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯进行环化反应和水解反应；将得到的6‑氰基‑2‑{2‑[4‑乙基‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸进行环化反应，得到艾乐替尼。该方法操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾乐替尼的制备方法。

背景技术

新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：

艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司Chugai Pharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。

专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：

由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。

专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：

专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：

以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的艾乐替尼的制备方法。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种艾乐替尼的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：

所述艾乐替尼的制备方法包括如下步骤：

(1)制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯在还原剂和溶剂组成的体系中进行还原反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙醛，反应式为：