[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)制备5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯：将2-(4-溴-3-羟基苯基)乙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯；

(2)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：将5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯；

(3)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯；

(4)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系试剂中，进行水解反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸；

(5)制备4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯；

(6)制备6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸：将4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，接着进行水解反应，得到6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸；

(7)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将6-氰基-2-{2-[4-溴-3-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基]丙-2-基}-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；

(8)制备艾乐替尼：将9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，再将得到的6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到艾乐替尼。

2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，2-(4-溴-3-羟基苯基)乙酸乙酯、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱三者之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。

3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。