[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾乐替尼的制备方法。

背景技术

新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：

艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司Chugai Pharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。

专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：

由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。

专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：

专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：

以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的艾乐替尼的制备方法。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种艾乐替尼的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：

所述艾乐替尼的制备方法包括如下步骤：

(1)制备5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯：将2-(4-溴-3-羟基苯基)乙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯，反应式为：

(2)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：将5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-溴苯基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯，反应式为：

(3)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，反应式为：

(4)制备2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中进行水解反应，得到2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸，反应式为：

(5)制备4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-{4-溴-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，反应式为：