[发明专利]一种艾乐替尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼中间体的制备方法，所述中间体为1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，其特征在于，所述中间体的制备方法包括如下步骤：

(1)制备6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮；

(2)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮；

(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮。

2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、溴化试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.05～1.18)。

3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。

4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)。

5.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溴化反应的温度为20～35℃，反应时间为2～6小时；步骤(2)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时；步骤(3)所述的双甲基化反应的温度为60～80℃，反应时间为2～6小时。