[发明专利]一种艾乐替尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。

背景技术

新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：

艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司ChugaiPharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。

专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：

由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。

专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：

专利CN104402862A公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：

以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广。

针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人曾提出过一份专利申请，该专利申请公开了一种艾乐替尼的合成方法(申请号201610206224.7)，其中涉及的关键中间体是1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，其工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：

发明内容

本发明的目的是提供一种艾乐替尼中间体的制备方法。所述艾乐替尼中间体的化学名称为1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，化学结构式如式(I)所示：

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

所述艾乐替尼中间体的制备方法包括如下步骤：

(1)制备6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：

(2)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：

(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：

优选地，步骤(1)所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、溴化试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.05～1.18)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。