[发明专利]一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种苯并噁唑类药物。

背景技术

肿瘤是细胞异常表达的产物,它分为良性和恶性肿瘤。目前，恶性肿瘤已经成 为威胁人类健康的一大杀手。近年来，全球患癌症人数急剧增长，预计2025年全 世界因癌症死亡人数可能增至1900万。传统的肿瘤治疗方法都有不同程度的毒副 反应，有时还会产生耐受性以及出现并发症，很难从根本上治疗肿瘤。

癌症致死的主要原因之一是癌症晚期肿瘤细胞会发生转移。目前认为肿瘤细 胞转移主要以三种形式：第一，肿瘤细胞浸入血管内壁，形成转移灶；第二，通 过淋巴循环系统，进而进入淋巴-血液循环系统形成转移灶；第三，直接从肿瘤母 体脱落，进入周边组织。

肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长期和有血管的快速增殖期。肿瘤需要新生 血管供应营养才能高速增殖，如果没有新生血管，原生肿瘤一般不会超过1-2mm， 一旦有新生血管生成，肿瘤细胞将会发生转移，继而导致患者死亡。

血管内皮生长因子(VEGF)，也称通透性因子(VPF)，它是促进血管生成众多介 导因子中最为重要的生长因子。它不仅在胚胎形成、细胞迁移和血管新生的过程 中起至关重要的调节作用，而且对血管生长有很强的诱导作用。肿瘤细胞分泌出 的VEGF需要通过与血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)结合，才能使血管产生 一系列的刺激作用，而血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)是VEGF的最主 要受体，也是血管新生最主要的介导因子。VEGFR-2与VEGF结合的时候显示出 很强的酪氨酸激酶的活性，引起内皮细胞增殖与转移，诱导血管向肿瘤实体生长， 进入肿瘤细胞的吸氧范围，最终形成包裹着肿瘤实体的毛细血管网络，从而为肿 瘤生长提供优越的生长环境并最终致使肿瘤转移。由此可见，血管内皮细胞增殖 依赖于VEGFR-2，切断VEGFR-2与下游蛋白的信号传导能够有效地抑制血管新 生。目前研究已表明在肿瘤细胞中VEGFR-2的异常表达和肿瘤的生长、迁移都有 关，所以阻断VEGF/VEGFR-2信号通路可以有效的干扰实体肿瘤血管的新生，导 致生长中的肿瘤细胞所需要的血液流动缓慢，甚至使肿瘤细胞因缺少营养而停止 增长。因此，VEGFR-2激酶便成为抗肿瘤血管新生治疗中较为理想的靶点。

目前,VEGFR-2信号途径的小分子抑制剂，第一代是索拉菲尼(Sorafenib)和舒 尼替尼(Sunitinib)，此外还有阿西替尼(Axitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)等的小分 子抑制剂已上市，还有至少100个的候选小分子药物正在进行不同阶段的临床试 验。寻找新型化学结构，抑制VEGFR-2的药物先导化合物是目前世界各大制药公 司及科研院所的热门课题。

发明内容

本发明目的是提供一种新的具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导作用的 新化合物。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现。

一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物，其特征在于该化合 物为2-芳基苯并噁唑芳酰胺化合物，具有如下结构：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆选择H，Me，OMe，F，Cl，Br中的任意一种 为其取代基；

n＝0或1。

优选的，上述2-芳基苯并噁唑芳酰胺化合物有以下37种结构，具体如下表2。

表2

上表中，序号为优选化学结构式的编号，表中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆所对应 的为该化学结构式所选择的取代基。

本发明化合物的合成反应如下所示：

具体包括以下步骤：