[发明专利]氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体及方法

权利要求书

1.一种氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体，其特征在于：所述药物载体为聚乳酸-聚苹果酸共聚物接枝氧化还原改性的聚乙二醇和1-(3-氨基丙基)咪唑的产物，其分子式分别如下所示：

其中，m＝60-110，a＝1-3，n＝22-220，b＝4-19。

2.一种权利要求1中所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤A：共聚物的制备步骤，所述共聚物制备步骤包括通过L-丙交酯与苹果酸内酯共聚形成聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物，其中所述L丙交酯与所述苹果酸内酯的加入摩尔量为5-12：1；

步骤B：接枝PEG制备步骤，所述接枝PEG制备步骤系通过mPEG与柠康酸酐反应后得mPEG-CA，所述mPEG-CA再与带双硫键的胺反应，获得氧化还原改性的PEG，其中mPEG与柠康酸酐的投料质量比为1:0.1-1；所述mPEG-CA与所述胺的投料质量比为1:0.2-0.7；

步骤C：药物载体制备步骤，所述药物载体制备步骤系将步骤A制备的聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物、步骤B制备的氧化还原改性的PEG以及1-(3-氨基丙基)咪唑进行反应获得所述药物载体，其中所述聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物、所述氧化还原改性的PEG、所述1-(3-氨基丙基)咪唑的摩尔投料比为1：1-3:4-19。

3.根据权利要求2所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于：步骤A中所述苹果酸内酯由溴琥珀酸为原料制成。

4.根据权利要求3所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于：所述苹果酸内酯的制备包括以下步骤，

步骤Z1:所述溴琥珀酸与三氟乙酸酐室温反应，反应温度为15-40℃，反应时间为3-6h；

步骤Z2：步骤Z1反应产物与苄醇反应，反应温度为40-50℃，反应时间为10-15h；

步骤Z3：步骤Z2反应产物中加入二氯甲烷后进行回流反应，反应温度30-50℃，反应时间3-5h的。

5.根据权利要求2所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤A包括以下分步骤，

步骤A1：通过苹果酸内酯和L-丙交酯合成聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物，其中使用辛酸亚锡作为催化剂；

步骤A2：使用Pd/C催化体系对步骤A1获得的聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物进行脱除保护基。

6.根据权利要求5所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤A1中反应温度为110-140℃，反应时间为22-27h。

7.根据权利要求5所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤A1中反应在真空环境下进行。

8.根据权利要求5所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于：所述步骤A2中反应温度为25-40℃，反应时间为9-12h。

9.根据权利要求2所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于：步骤B包括以下分步骤：

步骤B1：以二氯甲烷为溶液，加入mPEG、吡啶和柠康酸酐，室温反应30-50h后处理得mPEG-CA；

步骤B2：将所述mPEG-CA与胱胺加入反应器，再加入DCC和DMAP混合溶液体系后反应40-50h，其中溶剂为二氯甲烷；

步骤B3：步骤B2产物过滤沉淀后得氧化还原改性的PEG。

10.根据权利要求2所述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，其特征在于，步骤C包括以下分步骤，

步骤C1：将步骤A制备的聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物、步骤B制备的氧化还原改性的PEG放入DMAP/DCC体系中反应20-30h，反应温度为20-30℃，以THF和二氯甲烷混合液作为溶剂；

步骤C2：补充DMAP/DCC并将1-(3-氨基丙基)咪唑加入步骤C1产物中反应40-55h，反应温度20-30℃；

步骤C3：对步骤C2反应后的产物进行过滤、沉淀、干燥处理得所述药物载体。