[发明专利]氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体及方法

说明书

本发明属于药物载体领域，尤其是一类兼具氧化还原及pH双重响应的无规接枝型生物可降解聚合物药物载体及其制备方法；一类兼具氧化还原及pH双重响应的无规接枝型生物可降解聚合物药物载体，所述药物载体为聚乳酸‑聚苹果酸共聚物接枝氧化还原改性的聚乙二醇和1‑(3‑氨基丙基)咪唑的产物；本方案提供的药物载体结构新颖、设计独特、具有显著的特异性效果，同时兼具氧化还原和pH双重响应特性,可以针对肿瘤细胞内特异性环境诱导药物载体结构发生变化,进而快速将药物释放,实现高效的抗肿瘤效果的同时,降低药物的毒副作用。

技术领域

本发明属于药物载体领域，尤其是一种氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体及方法。

背景技术

纳米药物载体一般是指粒径大小在10-1000nm的粒子，一般由天然或合成高分子组成。聚合物胶束作为药物载体具有重要的应用价值，可有效的提高药物在肿瘤治疗中的选择性和生物利用度。生物可降解药物载体系统由于具有可降解性、无细胞毒性等优点的到了研究者的极大关注。

但是现阶段，设计和制备具有高稳定性、可官能化和敏感性的生物可降解材料用于构建具有特殊响应性的智能型纳米药物载体以提高肿瘤的治疗效果依然面临巨大挑战。

为此，有必要设计一种高稳定性的、能够利用肿瘤细胞内特殊的微环境作为刺激手段,实现高效入胞的同时,快速将药物释放到胞内,提高疗效的药物载体。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种高稳定性，同时兼具氧化还原和pH双重响应的药物载体。

本发明是这样实现的，一种氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体，所述药物载体为聚乳酸-聚苹果酸共聚物接枝双硫化聚乙二醇和1-(3-氨基丙基)咪唑的产物，其分子式分别如下所示：

其中，m＝60-110，a＝1-3，n＝22-220，b＝4-19。

本方案的另一目的在于提供一种前述的氧化还原和pH双重响应的无规-接枝型药物载体的制备方法，该方法包括以下步骤：

步骤A：共聚物的制备步骤，所述共聚物制备步骤包括通过L-丙交酯与苹果酸内酯共聚形成聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物，其中所述L丙交酯与所述苹果酸内酯的加入摩尔量为5-12：1。

步骤B：接枝PEG制备步骤，所述接枝PEG制备步骤系通过mPEG与柠康酸酐反应后得mPEG-CA，所述mPEG-CA再与带双硫键的胺反应，获得氧化还原改性的PEG，其中mPEG与柠康酸酐的投料质量比为1:0.1-1；所述mPEG-CA与所述胺的投料质量比为1:0.2-0.7。

步骤C：药物载体制备步骤，所述药物载体制备步骤系将步骤A制备的聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物、步骤B制备的氧化还原改性的PEG以及1-(3-氨基丙基)咪唑进行反应获得所述药物载体，其中所述聚乳酸-co-聚苹果酸共聚物、所述氧化还原改性的PEG、所述1-(3-氨基丙基)咪唑的摩尔投料比为1：1-3:4-19。

本发明的进一步改进在于，步骤A中所述苹果酸内酯由溴琥珀酸为原料制成。

本发明的进一步改进在于，所述苹果酸内酯的制备包括以下步骤，

步骤Z1:所述溴琥珀酸与三氟乙酸酐室温反应，反应温度为15-40℃，反应时间为3-6h；

步骤Z2：步骤Z1反应产物与苄醇反应，反应温度为40-50℃，反应时间为10-15h；

步骤Z3：步骤Z2反应产物中加入二氯甲烷后进行回流反应，反应温度30-50℃，反应时间3-5h的。

本发明的进一步改进在于，所述步骤A包括以下分步骤，