[发明专利]一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法

权利要求书

1.一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)5-羟基-7-氮杂吲哚与2,4-二氟苯甲酸甲酯在碱的作用下发生醚化反应，反应结束后经过后处理得到Ven-16；

(2)Ven-16与N-Boc-哌嗪在碱的作用下发生胺化反应得到Ven-17；

(3)将Ven-17进行水解反应得到Ven-18；

(4)Ven-18和Ven-21在缩合剂的作用下发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到Ven-19；

(5)Ven-19在酸性条件下发生脱Boc反应，得到Ven-20；

(6)Ven-20与Ven-7在碱的作用下发生取代反应，反应结束后经过后处理得到所述的Venetoclax；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾等无机碱，所述的醚化反应在甲基叔丁基醚，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚等醚类溶剂中进行。

3.根据权利要求1或2所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的后处理包括：除去反应溶剂，用乙酸乙酯溶解、洗涤、干燥、浓缩得到粗品，然后粗品用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到Ven-16。

4.根据权利要求1所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(2)得到的反应液经过乙酸乙酯萃取、洗涤、浓缩至干后直接进入步骤(3)进行反应。

5.根据权利要求1所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的水解反应在四氢呋喃，甲醇，乙醇等有机溶剂和氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱水溶液的作用下进行。

6.根据权利要求1所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的缩合剂由EDCI，EDC等缩合试剂和三乙胺，二异丙基乙基胺，DMAP等有机碱组成，所述的缩合反应在乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷等有机溶剂中进行。

7.根据权利要求1或6所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的后处理包括：反应液依次用乙酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤，再经过干燥，浓缩至干得到粗品，然后用乙腈重结晶得到Ven-19。

8.根据权利要求1所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的碱为碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，碳酸钾等无机碱，所述的取代反应在四氢呋喃，NMP，丙酮，乙腈和DMF等有机溶剂中进行。

9.根据权利要求1或8所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的后处理包括：向反应液中加水析出粗产物，粗产品采用乙腈重结晶得到所述的Venetoclax纯品。