[发明专利]一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法。

背景技术

Bcl-2蛋白在30年前即1986年首次被发现，由Bcl-2基因表达。Bcl-2基因是一种原癌基因，其表达的蛋白称为Bcl-2家族蛋白。Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径中的一种重要蛋白，在肿瘤的发生及转移中起关键作用。通过与Bax形成二聚体以及自身二聚，Bcl-2蛋白在细胞凋亡的调控中发挥重要作用：当Bcl-2蛋白被抑制时，它与Bax形成二聚体减少，从而导致细胞的凋亡；当Bcl-2蛋白过度表达时，它与Bax形成的杂二聚体增多，细胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡，决定了细胞的生存或凋亡。由于在癌细胞中高度表达，Bcl-2家族蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。目前，Bcl-2家族蛋白已成为抗癌药物研发的重要靶点之一。

Venetoclax(ABT-199)是AbbVie公司和Genentech公司合作研发的一个选择性的Bcl-2抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤等。在2011年进入临床试验，I期试验(NCT01328626)入组了84例复发性/难治性CLL/SLL患者和44例复发型/难治型非霍奇金淋巴瘤患者。Venetoclax治疗CLL/SLL的应答率为79％(完全应答率为22％)，中位持续应答时间为20.5个月；Venetoclax治疗非霍奇金淋巴瘤的应答率为48％(完全应答率为7.5％)。截至目前，共获得FDA授予的3个突破性治疗药物资格：2015年4月，FDA授予Venetoclax单药治疗携带17p删除突变的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的突破性药物资格；2016年1月，FDA授予Venetoclax联合抗癌药利妥昔单抗(Rituximab，美罗华)治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病的突破性药物资格；此后不久，FDA又授予Venetoclax与去甲基化药物(HMAs)合并用药突变性治疗药物资格，用于不宜接受标准诱导治疗的既往未治疗的急性髓性白血病患者。此外，2016年1月初，FDA授予Venetoclax单药治疗既往已接受至少一种疗法的CLL(包括17p缺失CLL)的新药申请(NDA)优先审查资格。2016年4月11日美国FDA批准Venetoclax用于治疗慢性淋巴细胞白血病，成为全球第一个Bcl-2抑制剂。

Venetoclax别名ABT-199，CAS号：1257044-40-8；分子量：868.44；分子式：C₄₅H₅₀ClN₇O₇S。化合物结构如下：

专利WO2012058392、WO2012071336、WO2010138588等公开了Venetoclax的合成方法，以5-溴-7-氮杂吲哚为原料经三异丙基硅基保护、羟基化得到化合物3，再与2,4-二氟苯甲酸甲酯反应得到Ven-16，与化合物4反应、水解得到化合物6，化合物6与Ven-21缩合得到Venetocla，具体路线如下：

上述专利用该方法制备Ven-16时，由于2,4-二氟苯甲酸甲酯有两个F都可以参加反应，导致纯化困难，需柱层析纯化；化合物5专利中也没有精制方法，同样是通过柱层析纯化，因此放大比较困难。

专利CN 201410582048以2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯为原料，与5-羟基-7-氮杂吲哚反应生成化合物8，硝基还原得到化合物9，用双(2-氯乙基)胺成哌嗪环合成化合物10、经柱层析纯化，三步总收率57.4％；化合物10和Ven-7缩合、水解生成化合物12，再与Ven-21缩合生成Ven-0。

上述专利所用原料2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯相对2,4-二氟苯甲酸甲酯价格较贵，而且没有商业化大量供应；而且该合成路线所有化合物纯化均通过柱层析纯化，很难进行放大反应，因此无法工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，新的合成方法，能够克服之前路线的缺陷，产率高，操作简便，完全避免了不适合工业化生产的柱层析纯化操作，而且合成成本低，适合工业化生产放大。

一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，包括以下步骤：