[发明专利]一种诺美孕酮中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种诺美孕酮中间体的合成方法。

背景技术

诺美孕酮用于黄体功能不足、黄体酮缺乏所致疾患，尤其是在更年前期出现的月经不规则、经前综合征及乳房胀痛。可用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位、围绝经期综合征、纤维瘤引起的月经过多及使用雌激素引起的人工月经等。为19去甲孕酮类孕激素，其与孕酮受体的亲和力为黄体酮的2.5倍，口服孕激素活性比甲地孕酮强1.4倍，比安官黄体酮强4倍；并无雄激素、雌激素活性。口服吸收，经2小时血浓度达峰值，t1/230小时。临床适用于黄体功能不足所致疾患，如月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征等。

诺美孕酮的合成，传统生产工艺有多种工艺路线。但是因为工艺技术有限，一方面，对起始原料要求高，导致生产成本高；另一方面，合成路线复杂，中间体性能不稳定，导致产品收率、纯度低。

论文《第四代孕激素诺美孕酮新合成工艺的研究》中所用到的合成4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮的方法，以雌酚酮为起始原料，由5步反应合成，反应条件苛刻，用到乙炔、液氨等易燃易爆的危险气体，对工业化生产有很大的安全隐患，而且合成路线长、所需工时长、生产成本高、成产过程中不易控制、对环境污染大、不利于工业生产。

以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种安全、合成路线短、生产成本低、成产过程中易控制、对环境污染友好、利于工业生产的一种诺美孕酮中间体的合成方法，已解决上述现有技术存在的安全隐患大、合成路线长、生产成本高、成产过程中不易控制、对环境污染大、不利于工业生产的问题。

为此，本发明提出一种诺美孕酮中间体的合成方法，具体技术方案如下：

一种诺美孕酮中间体合成方法，以化合物Ⅰ4-雌烯-3,17-二酮为起始原料，合成4-烯-17α-醋酸酯-19-去甲基孕甾-3,20-二酮，合成工艺路线如下：

S1：氰化反应：化合物Ⅰ溶解在有机溶剂中，碱性环境中加入氰化试剂、催化剂，经调pH、析晶、抽滤、漂洗、烘干得到化合物Ⅱ；

S2：硅醚化反应：化合物Ⅱ溶解在有机溶剂中，加入硅烷氧基试剂，有机碱，经萃取、浓缩、烘干得到化合物Ⅲ；

S3：分子内亲核取代反应：化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，加入硅试剂、格式试剂，经水解、调pH、萃取、浓缩、烘干得到化合物Ⅳ；

S4：还原反应：化合物Ⅳ加入金属粉、冰醋酸，经调pH、萃取、浓缩、烘干得到化合物Ⅴ；

S5：酯化反应：在有机溶剂中，化合物Ⅴ加入乙酸异丙烯酯，经水解、萃取、浓缩、重结晶、烘干得到化合物Ⅵ；

优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述合成步骤S1中氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化钠中的一种或多种；催化剂为六氟丙酮、六氯丙酮、三氟苯乙酮、四氢噻喃－4-酮、三氯乙二醇的一种或多种，有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；碱性环境是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为21～38℃。进一步优选地，所述步骤S1所述氰基取代反应的反应温度为25～34℃。

优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述合成步骤S2中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、苯、低级芳香烃和丙酮中的一种或多种；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种；所述的硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种；所述硅烷氧基保护反应的反应温度-11～32℃；所述的低级芳香烃为苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、乙苯的一种或多种。进一步优选地，所述步骤S2所述氰基取代反应的反应温度为-6～2℃。

优选地，所述的一种诺美孕酮中间体的合成方法，所述合成步骤S3中的格式试剂为二异丙基氨基锂、二异丁胺基锂、正丁基锂的一种或多种；硅试剂为三甲基氯硅烷；取代溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯中的一种或多种；所述分子内亲核取代反应的反应温度为-78～-28℃。进一步优选地，所述步骤S3所述氰基取代反应的反应温度为-73～-60℃。