[发明专利]一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：(1)取富马酸替诺福韦二吡呋酯与良性溶剂的混合液，调节至第一温度，再加入不良溶剂，析晶；(2)升温至第二温度，再降温至第一温度，析晶；此步骤操作0次以上，包括0次；(3)降温至第三温度，析晶；(4)降温至第四温度，析晶；(5)固液分离，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明所述大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，改进产品析晶采用的溶剂种类和比例，使工艺操作简单，产品质量可控，将常规析晶工艺获得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粒径由10～20微米提高到100～500微米，降低生产能耗，同时使得产品纯度达到99.5％以上。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯(TenofovirDisoproxil Fumarate)是由美国吉利德(Gilead Sciences)公司研发的新型口服广谱抗病毒药。该药物是一种前药，是一种单磷酸腺苷的类似物，具有非环状核苷磷酸二酯结构，在体内发生酯基水解和磷酸化转变成替诺福韦二磷酸盐，替诺福韦二磷酸盐与天然底物去氧腺苷5’-三磷酸盐竞争，抑制HIV-1逆转录酶和HBV逆转录酶的活性，并与病毒DNA融合，从而终止DNA链延伸。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是目前第一个被FDA批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性也被世界卫生组织承认，并被推荐为一线抗病毒用药。2001年10月该药物获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV-1感染患者；2008年11月，FDA又批准该药用于慢性乙型肝炎的治疗。该药于2008年6月被引进中国，批准的适应症是HIV。商品名为

富马酸替诺福韦二吡呋酯的化学名为：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)，其结构式为：

目前替诺福韦二吡呋酯的合成方法主要是通过嘌呤磷酸(PMPA)与氯甲基异丙基碳酸酯(CMIC)在缚酸剂作用下得到，申请号为201310270413.7、201610388914.9的专利也公开了制备替诺福韦二吡呋酯的方法。

目前专利中，CN100383148C、CN101778855A、CN101781335B、CN101948485B均只是针对该化合物的晶型进行了报道，但相同的晶型，粒径大小不同，会直接影响了工业化生产和产品质量。

大部分药物而言，重结晶是最理想的分离纯化方式，通过固液分离，产品和杂质得到有效分开，从而可以获得高纯度的产品。但如果重结晶中析出的固体颗粒粒径太小，也即固体颗粒粒径太小，为了尽可能将杂质和产品分开，同时保证产品在固液分离中不会穿透过滤介质而随杂质一起被带走，就需要采用更小孔径的过滤介质和高速离心机进行离心。过滤介质孔径过小，不利于快速的将固体和液体分离，会导致产品中含有较多杂质；而离心机每提高一个阶梯的离心速度，在强大的离心力下，对设备、技术要求均有巨大挑战，成本将大幅增加。因此，小粒径颗粒的过滤、洗涤对离心机要求较高，且耗时长，损耗大，易导致制备成本的增高，不利于工业化生产要求。

发明内容

为了克服现有技术中的不足，综合考虑原料药质量、工艺的可操作性、经济性以及适合工业化生产，本发明人通过大量的实验论证，对富马酸替诺福韦二吡呋酯制备工艺进行了必要的改进，而提供的一种具有工艺简单可控，产品纯度高且适合工业化生产的合成工艺，也解决了在保证产品纯度情况下，生产制备得到大粒径产品的技术难题。

为了实现本发明目的，采用以下技术方案：

本申请中公开的替诺福韦二吡呋酯采用现已经公开的技术生产制备得到。

一种大粒径富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：