[发明专利]一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法

权利要求书

1.一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于，包括性状的观察、内容物的鉴别、含量均匀度的检查、溶出度的测定、崩解时限的测定、水分的测定、有关物质的测定和对含有的成分进行含量测定；其中，所述有关物质的测定包括盐酸多奈哌齐有关物质A的制备及其含量的测定，所述盐酸多奈哌齐有关物质A为(E)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)亚甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮。

2.根据权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于，所述有关物质含量的测定包括以下步骤：

a、取适量含盐酸多奈哌齐25mg的本品细粉，置50mL量瓶中，加5％甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；量取1mL供试品溶液，置100mL量瓶中，加5％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取盐酸多奈哌齐、脱苄基多奈哌齐、盐酸多奈哌齐有关物质A、开环多奈哌齐、多奈哌齐-N-氧化物、5,6-二甲氧基-1-茚酮对照品各适量，置同一量瓶中，用甲醇溶解并稀释制成每1mL各含5μg的溶液，作为对照品溶液；以5％甲醇溶液作为空白溶剂对照溶液；

b、照中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法试验，取对照品溶液20μL，注入液相色谱仪，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温35℃，流速1.4mL/min；按照以下体积比，以乙腈:3.85g/L的癸烷磺酸钠溶液＝35:65为流动相，用高氯酸调节癸烷磺酸钠溶液的pH为2.0，检测波长为271nm；理论板数按盐酸多奈哌齐计算不低于3000，盐酸多奈哌齐和相邻杂质峰的分离度应符合要求；

c、取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％；再精密量取空白溶剂对照溶液、供试品溶液、对照溶液、对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；

d、供试品溶液色谱图中如出现与对照品溶液色谱图中任一保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算含量，每片含脱苄基多奈哌齐、开环多奈哌齐、多奈哌齐-N-氧化物分别不得大于盐酸多奈哌齐标示量的0.2％，盐酸多奈哌齐有关物质A、5,6-二甲氧基-1-茚酮分别不得大于盐酸多奈哌齐标示量的0.1％；其他任一单个未知杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积0.1％；杂质总和不得大于1.0％。

3.根据权利要求1所述一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法，其特征在于，所述盐酸多奈哌齐有关物质A的合成路线为：

其制备包括以下步骤：

1)、称量：按照一定比例，取化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，NaH，待用；所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ与NaH的摩尔比为1:1.02:1.2；

2)、制备盐酸多奈哌齐中间体Ⅲ的粗品：取无水四氢呋喃，通氮气，加NaH，搅拌，加化合物Ⅱ，在加热条件下搅拌反应；再滴加化合物Ⅰ，下继续搅拌反应，反应完后缓慢滴加一定量的水，将得到的反应液干燥，加碳酸氢钠水溶液，搅拌，过滤，取滤饼，水洗滤饼，干燥，得化合物Ⅲ粗品；所述无水四氢呋喃是由四氢呋喃与无水硫酸钠除水处理而得；按照1mol化合物Ⅱ:4000mL碳酸氢钠水溶液的量加入碳酸氢钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液的浓度为11％；

3)、第一次精制：取b步骤得到的化合物Ⅲ粗品，加乙酸乙酯，加热溶解，加活性炭，加热回流搅拌，过滤，降温搅拌析晶，过滤，取滤饼，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得化合物Ⅲ精制品；

4)、第二次精制：向c步骤得到的化合物Ⅲ精制品中加乙酸乙酯，加热溶解，过滤，降温搅拌析晶，过滤，取滤饼，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得化合物Ⅲ。