[发明专利]一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的质量控制方法，具体涉及一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法。

背景技术

口腔崩解片是近年来在分散片、咀嚼片的研究基础上发展的一种新剂型。随着世界范围内老龄化社会的来临，老年人在总人口中所占比例越来越多。随着年龄的增大，人体多种生理功能出现退化。老年人中多发的帕金森氏症、中风、老年性痴呆等疾病，都会导致手臂振颤或神经反射功能障碍等现象的发生，采用传统口服给药治疗可能会存在一定困难。口腔崩解片只需将片子放入口中，不需水或少量水，片刻后药物就随唾液到达吸收组织器官，为老年人安全服药提供了方便。

盐酸多奈哌齐是一种对轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症有较好治疗作用的药物，能较好的改善AD患者的认知功能障碍、精神行为异常和日常生活自理能力，减轻痴呆程度，且不良反应少、安全性高、耐受性好，现国内上市的仅有普通片和胶囊两种剂型，但盐酸多奈哌齐口腔崩解片在国外已经获得FDA的批准上市。

目前，国内外对于合成盐酸多奈哌齐的工艺较多，所用原料及合成路线也相差较大，得到的成品中大多含有较多的有机杂质成分。其中，本发明采用1-苄基-4-哌啶甲醛Ⅰ和5，6-二甲氧基-1-茚酮Ⅱ为原料，在NaH催化作用下，经过Aldol缩合反应制备盐酸多奈哌齐中间体Ⅲ(盐酸多奈哌齐有关物质A)，再将该盐酸多奈哌齐中间体Ⅲ经过催化氢化得到多奈哌齐，最后经过盐酸成盐，得到盐酸多奈哌齐的合成路线中，2个起始原料中可能残留的为5,6-二甲氧基-1-茚酮Ⅱ，而1-苄基-4-哌啶甲醛Ⅰ为液体，可以完全参与合成反应，且易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂，在合成和精制过程中可以除尽，其余可能残留的副反应产物为氢化反应步骤产生的5,6-二甲氧基-2-(哌啶-4-甲基)-1-茚酮(脱苄基多奈哌齐)，还可能残留的中间体为氢化不完全的盐酸多奈哌齐中间体(E)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)亚甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮Ⅲ，这是一种较重要的中间产物。

美国药典(USP35)根据不同合成路线的盐酸多奈哌齐原料，使用了2种方法检查有机杂质，第一种方法检查了3个已知杂质——脱苄基多奈哌齐、羟基多奈哌齐、盐酸多奈哌齐中间体Ⅲ(化合物Ⅲ)、未知单杂和总杂质；第二种方法检查了5个已知杂质(脱苄基多奈哌齐、多奈哌齐吡啶类似物、苄基多奈哌齐溴代物、脱氢脱氧多奈哌齐、脱氧多奈哌齐)、未知单杂和总杂质。2种方法共检查7个已知杂质、未知单杂和总杂质，盐酸多奈哌齐口腔崩解片共检查3个已知杂质(脱苄基多奈哌齐、开环多奈哌齐、多奈哌齐-N-氧化物)、未知单杂和总杂质。其中盐酸多奈哌齐口腔崩解片检查的已知杂质中，1个杂质和原料一致(脱苄基多奈哌齐)，另外2个已知杂质主要为氧化和过渡氧化的降解产物(开环多奈哌齐、多奈哌齐-N-氧化物)，具体检测项目情况见表1所示：

表1美国药典(USP35)盐酸多奈哌齐有关物质检查项目

美国药典收载的本品降解产物主要为开环多奈哌齐、多奈哌齐-N-氧化物，其他副反应产物及中间杂质较多。

目前国内关于盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制标准较少，其中对于中间杂质盐酸多奈哌齐有关物质A的质量检测及质量控制方法未制定相关标准。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法。

一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法，包括性状的观察、内容物的鉴别、含量均匀度的检查、溶出度的测定、崩解时限的测定、水分的测定、有关物质的测定和对含有的成分进行含量测定，其中所述对含有的成分进行含量测定包括盐酸多奈哌齐有关物质A的制备及其含量的测定，所述盐酸多奈哌齐有关物质A为(E)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)亚甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮。

上述一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法，与美国药典收录的盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量标准相比较，本公司制剂增加了两项有关物质检测项(有关物质A和5,6-二甲基-1-茚酮)，且部分有关物质检测控制限度高于美国药典标准，其中所述有关物质含量的测定包括以下步骤：