[发明专利]6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途

说明书

本发明属药物技术领域。具体公开了如I式所示的5‑异丙基‑2‑(4‑烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)‑6‑环己甲基嘧啶酮类，其N‑氧化物、立体异构体形式、立体异构体混合物和药学上可接受的盐，其水合化物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物学功能的前体和衍生物。本发明的化合物具有显著的抗HIV‑1病毒活性，且毒性小，选择性指数高，可在治疗艾滋病等相关药物中应用。

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一类5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物、其制备方法和用途。该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，且毒性小，选择性指数高，可在治疗艾滋病等疾病的相关药物中应用。

背景技术

目前抗艾滋病药物研发主要基于对HIV生命周期的认识，通过阻断其循环的各个环节以抑制HIV病毒的复制。HIV-1逆转录酶(HIV-1RT)是HIV病毒复制的必需蛋白，因其在HIV病毒mRNA转录为DNA的关键作用，一直是抗HIV药物设计的重要靶点。逆转录酶抑制剂据其作用机理可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)两类，后者能结合到病毒逆转录酶的活性位点，通过抑制酶，阻止病毒复制到DNA。在其活化过程中不涉及细胞内的磷酸化过程，因而能更有效、更迅速地发挥抗病毒作用。目前已有60多类结构各异的NNRTIs，经美国FDA批准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)有五种：奈韦拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavidine)、依非韦伦(Efavitrenz)、依曲韦林(Etravine)和利匹韦林(Rilpivirine)。NNRTIs作为HAART疗法的主要组分，在抗AIDS临床治疗中发挥了重要作用。逆转录酶抑制剂虽然有很多，但由于较严重的毒副作用、HIV病毒易变异、耐药性的出现等问题还需要开发更多的新型逆转录酶抑制剂。

在前期工作中，我们基于对高效嘧啶酮类NNRTIs DB02(下式中的化合物DB02)的作用机理研究(PLOS ONE，2013，11(8)：1-11)，提出了一种新型的逆转录酶抑制剂2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮类化合物(下式中的化合物A)，具有良好的抗HIV-1病毒活性(见中国发明专利文件ZL 201210010392.2)：

上式中R₁和R₂为环己基、苯基。

经分子模拟研究发现，化合物A和RT之间除了具有DB02的药效团外，其C-2侧链酯键上的羰基和Val106残基主链酰胺键上的氨基形成了一个新的氢键,该作用将有利于提高DB02抗V106L的敏感性。由于该C-2酯链末端苯基或环已基处于RT活性口袋开口处，进入溶剂界面，该位置取代基在体积大小、电性、疏水性各方面均可允许有较大变化，是设计寻找新型NNRTIs的有利修饰位点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种新型的逆转录酶抑制剂5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物，其制备方法和用途。该类化合物不但具有显著的抗HIV-1病毒活性，而且毒性小，具有很高的选择性指数。

本发明基于背景技术部分所述化合物A的基本骨架，在其C-2侧链末端苯环对位通过酯链引入取代基，将嘧啶环C-5位乙基替换为体积更大的异丙基后，得到了一类具有显著抗HIV活性的新型NNRTIs。

本发明化合物为如下通式I所示的5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物，以及其N-氧化物、其立体异构体形式、其立体异构体混合物，其药学上可接受的盐，其药学上可接受的前体药物和衍生物：

其中：R为对甲氧苯基，(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷)-5-甲基，苯乙烯基，联苯基；

所述药学上可接受的盐为盐酸盐、或硫酸盐、或酒石酸盐、或柠檬酸盐。