[发明专利]氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法

说明书

本发明公开了一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的方法，包括采用艾沙康唑、N‑甲基‑N‑(3‑[((N‑叔丁氧羰基‑N‑甲基氨基)乙酰氧基)甲基]吡啶‑2‑基)氨基甲酸(1‑氯乙基)酯和碘盐反应，制备出Boc保护的艾沙康唑鎓的碘盐；然后，采用CuSO₄氧化，从而得到Boc保护的艾沙康唑鎓的硫酸盐；再经过硫酸脱Boc，制备艾沙康唑鎓单硫酸盐。本发明的制备方法，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐的盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调pH值以及离子交换转化盐型等复杂的工艺步骤，总纯度可到达98％以上，各有关物质指标合格。

技术领域

本发明属于药学领域，具体的涉及一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的工艺方法。

背景技术

硫酸艾沙康唑鎓(Isavuconazonium sulfate)由安斯泰来(Astellas，日本)和巴塞利亚(Basilea，瑞士)联合开发，FDA已授予其为合格传染病产品(QIDP)资格认定的氮唑类抗真菌药物。2014年7月8日安斯泰来向FDA提交了上市申请，2015年3月获批，是一种用于侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染治疗的前体药物。

在血液中，前体药物在酯酶(主要为丁酰胆碱酯酶)的作用下迅速水解为活性物质艾沙康唑。艾沙康唑的作用机制与其他氮唑类抗真菌药物类似，其作用机理主要是减少麦角甾醇的合成而发挥作用。麦角甾醇是真菌细胞合成过程中必不可少的物质，其参与细胞上一些重要蛋白质的合成，是真菌细胞中必须的物质。当艾沙康唑作用于真菌细胞后，与真菌内羊毛甾醇14α-去甲基化酶(P45014DM)相竞争作用，降低其活性，使细胞内羊毛甾醇积累而麦角甾醇缺少，导致细胞膜无法合成，从而发挥艾沙康唑的药效。

在预防性治疗罹患侵袭性真菌感染方面，氟康唑已经被证实可以减少骨髓移植患者中念珠菌感染的发病率。但是近年来耐药念珠菌的增多和曲霉感染的增加对氟康唑用于预防性治疗提出了挑战。伊曲康唑是免疫抑制患者预防侵袭性曲霉感染的更佳选择，但口服给药方式的依从性缺陷限制了其广泛的应用。由于侵袭性曲霉感染的高死亡率，研究者们开始考虑应用新型的抗真菌药物如伏立康唑、泊沙康唑代替氟康唑用于高风险人群的预防性治疗。最近有研究显示在接受造血干细胞移植和移植物抗宿主疾病的患者曲霉感染的预防性治疗中，泊沙康唑比氟康唑显示出了更好的预防效果，但是高昂的经济负担是其推广应用的一大障碍，且可能发生胃肠道不适、头晕、皮疹、肝酶升高等不良反应。而硫酸艾沙康唑鎓的上市为临床治疗曲霉菌、念球菌及其他少见真菌感染提供了新的选择，丰富了治疗方案。

在硫酸艾沙康唑鎓的制备工艺中，精确控制艾沙康唑鎓的成盐比例，实现由艾沙康唑鎓的卤素盐转变为单硫酸盐的盐型转换是工艺的技术难点，也是公认的国际难题。目前原研公司的专利CN1185230C中并没有公开盐型转换的工艺方法；对于该盐型转换的工艺方法也鲜有报道。近来，霍彩霞等(2016年6月，国际药学研究杂志，第43卷第3期)采用羟基型离子交换树脂的方法制备出氢氧化艾沙康唑鎓，进而采用硫酸实现盐型转换，然而，艾沙康唑鎓在中性或者碱性环境中极易分解，因此氢氧化艾沙康唑鎓的稳定性极差，甚至不能稳定存在，因此该文献报道的工艺可操作性不强，很难实现工业化生产。

发明内容

本发明人开发了一种采用氧化还原反应实现艾沙康唑鎓的碘盐转化为单硫酸盐，其制备出的艾沙康唑鎓单硫酸盐的盐型比例控制精确，工艺操作简单，由于避免了三硫酸盐反调pH值以及离子交换转化盐型等复杂的工艺步骤，总纯度可到达98％以上，有关物质均合格。

本发明的目的是提供一种通过氧化还原反应制备艾沙康唑鎓单硫酸盐的工艺方法。

本发明的另一目的是提供用于制备艾沙康唑鎓硫酸盐的中间体化合物。