[发明专利]一种芳基甲烷类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种芳基甲烷类化合物的制备方法。

背景技术

现有技术中，脱酯的常用方法为Krapcho脱羰(Krapcho decarboxylation)反应(A.P.Krapcho et al,Tetrahedron Letters 1967,215)，主要脱除在β位有吸电子基团的酯，例如β-酮酯、丙二酸酯、o-氰基酯和α-磺酰基酯。但是该方法的特点是只能脱除一个酯基。

Mukund Gurjar在Synthesis,2000,1659-1661中提供了一种改进的方法，通过脱除硝基取代的芳基丙二酸酯上的两个酯基，得到芳基甲烷。为芳基上引入甲基提供了一个新的方法。

但是，该方法仅适用于芳基上有强吸电子的硝基取代时才能反应，且仍存在有时转化不完全(仅脱除一个酯基)，尤其是当硝基与丙二酸酯处于对位时，存在转化率低、收率不高的缺陷。

因此，如果能扩大适用的底物的范围，并且进一步提高收率，在化学领域将带来极大的工业应用价值。

例如，3-氟-4-甲基苯腈(CAS号170572-49-3)用于制备治疗用于高血压、心力衰竭的药物Osilodrostat的重要原料，合成反应路线如下：

但是现有的3-氟-4-甲基苯腈的合成路线和工艺有较多缺点：步骤多、操作繁琐、污染大、成本相对较高、收率低，总收率只有40～50％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中芳基甲烷类化合物的制备方法适用的底物范围小、转化不完全、收率低的缺陷，而提供了一种芳基甲烷类化合物的制备方法，该方法底物适用范围广、原料易得，三废少，工艺安全，转化率高、收率高、成本较低，适合工业化生产。

本发明提供了一种芳基甲烷类化合物I的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，在氯化钙和水作用下，将化合物I-2进行脱酯反应，得到所述的化合物I即可，所述反应的温度为130℃至所述溶剂的沸点，

其中，R’和R”各自独立地选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基中的一种；

n＝0或1；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地为H或吸电子基团，且其中至少一个为吸电子基团。

所述的吸电子基团为取代基取代苯环上的氢后，导致苯环上电子密度相对原来降低。

所述的化合物I-2，当n＝1时为化合物I-3，当n＝0时为化合物I-4；

所述的R’和/或R”优选甲基。

所述的吸电子基团优选硝基、氰基和卤素中的一种或多种；所述的卤素优选氟或氯。

所述的吸电子基团优选位于邻位或对位。

所述的化合物I-2优选2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二甲酯、2-氟-4-氰基苯乙酸甲酯、2-(4-氰基-2-氟苯基)-1,3-丙二酸二乙酯或2-(4-氰基-2-氯苯基)-1,3-丙二酸二甲酯。

所述的化合物I优选3-氟-4-甲基苯腈或3-氯-4-甲基苯腈。

所述的有机溶剂可为本领域中该类脱酯反应常规的有机溶剂，以不参与反应的即可，本发明中特别优选二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为N,N-二乙基乙酰胺。

所述的化合物I-2与所述的水的摩尔比可为本领域该类脱酯反应常规的摩尔比，例如1:1～1:5，本发明中特别优选为1:2～1:3。

所述的化合物I-2与所述的氯化钙的摩尔比可为本领域该类脱酯反应常规的摩尔比，例如1:0.5～1:5.0，本发明中特别优选为1:2.0～1:3.0。

所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可；本发明中所述的有机溶剂与所述的化合物I-2的质量比优选4:1。

所述的反应温度优选130～160℃，更优选140～145℃。

所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物I-2消失或不再反应时为反应终点；所述的反应时间可为20～48小时，优选20～24小时。

如上所述的一种芳基甲烷类化合物的制备方法，其还可包括如下步骤：有机溶剂中，在碱作用下，将化合物I-1和化合物I-5进行取代反应，得到所述的化合物I-3即可，