[发明专利]通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1;2-氨基醇的方法

说明书

本发明公开了一种通过Ir/f‑amphox催化α‑氨基酮高效合成手性1,2‑氨基醇的方法。该方法所使用的配体f‑amphox更容易合成，反应具有对映选择性、高收率、高转化数(TON)的特点，绝大多数底物在催化剂用量0.002mol％(S/C＝50000)的情况下取得99％以上的转化率和99％以上的ee值，最高转化数达到500000，为目前报道的最高值。能成功地用于一系列重要药物的合成，对于医药工业生产具有重要意义。

技术领域

本发明涉及有机及药物合成化学领域，具体涉及一种通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法。

背景技术

手性1,2-氨基醇是一种广泛存在于多种药物分子和天然产物之中的重要片段，如(R)-phenylephrine、(R)-salbutamol、(R)-denopamine、(R)-adrenaline,(R)-clorprenaline、(R)-arbutamine、(R)-mirabegron、(R)-Indacaterol、(R)-eluglustat等。同时，手性1,2-氨基醇作为手性助剂和配体还被广泛的应用于不对称合成领域。

由于手性1,2-氨基醇在制药等领域具有的巨大工业价值，人们对合成手性1,2-氨基醇的方法学进行了深入的研究，开发出了多条合成路线。最终，不对称氢化被证明是最为直接有效合成手性1,2-氨基醇的方法。在过去的数十年中，利用钯、铑、钌等金属与手性膦配体络合所得的催化剂对α-氨基酮进行不对称氢化从而得到1,2-氨基醇的技术得到了巨大的发展，多种手性膦配体被开发了出来。其中，以周其林课题组于2014年发表的chiralspiro iridium催化体系最具代表性，在对α-氨基酮的不对称氢化中取得了极高的选择性和转化数。但是spiro系列手性配体合成困难、成本高昂，从而极大的限制了该体系的工业化潜力。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法。该方法配体合成步骤简单，可以高效不对称氢化α-氨基酮得到手性1,2-氨基醇，催化剂用量可以仅为0.002mol％(S/C＝500 000)，具有巨大的工业应用价值。

本发明是通过以下技术方案实行的。

一种通过Ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法：

在氢气氛围下，在质子性有机溶剂中，由手性配体f-amphox与金属铱盐络合得到的催化剂的存在下，加入前手性α-氨基酮和碱，发生不对称氢化反应，得到手性1,2-氨基醇；

所述手性配体f-amphox为下述通式L所表示的化合物：

通式L中R表示甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基或其它任意的C₁-C₁₅的直链或支链烷基或C₃-C₁₅的环状饱和烃基。

α-氨基酮类化合物进行不对称氢化反应时，反应温度为20～30℃，氢气压力为3～50大气压，反应时间为6～48小时。

所述催化剂是由手性配体f-amphox与金属铱盐在ⁱPrOH中络合得到。金属铱盐与手性配体的摩尔比为0.5:1.05，反应温度为室温，反应时间为0.5小时～3小时。本发明优选的金属铱盐为[Ir(COD)Cl]₂。

络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应。

所述碱与α-氨基酮化合物的摩尔比例为1.3～2.3∶1。

所述α-氨基酮类化合物是下述通式I或II表示的化合物：