[发明专利]一类具有靛红片段的吡唑希夫碱衍生物用于抗肿瘤的药物及制备法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有靛红片段的吡唑希夫碱衍生物，它们的制备方法以及用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

吡唑类氮杂环一直是药物研究领域的重要方向之一，这是因为吡唑衍生物具有多种潜在的药理活性，如解热镇痛、降糖、抗菌、抗痉挛、镇静和抗心律失常等。此外，吡唑衍生物还具有一定的抗肿瘤活性，吡唑也是抗肿瘤阿西替尼、帕唑帕尼和依鲁替尼的核心结构片段。因此，近年来，人们合成了大量具有抗肿瘤活性的吡唑衍生物，经过药理活性筛选，发现一些具有深入研究价值的新型吡唑衍生物（Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6893; Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 2101; Lett. Drug Des. Discov. 2014, 11, 1010）。

靛红又称为吲哚醌，是吲哚的二酮形式，具有潜在的抗肿瘤活性。靛红结构还存在于多种抗肿瘤药物中，如舒尼替尼等（Anticancer Agents Med. Chem. 2009, 9, 397）。此外，靛红还是中药活性有效成分靛玉红的核心结构，通过对晶体蛋白的研究表明，靛红基团对CDK和GSK-3等激酶氨基酸残基起到了重要的键合作用（J. Med. Chem. 2014, 57, 3715; Curr. Pharm. Design 2013, 19, 4755）。近年来，以靛红为抗肿瘤活性母核，人们对其进行了大量的结构衍生研究，如Dweedar等人设计并合成了一系列的靛红双酰腙的化合物，其对人乳腺癌MCF-7细胞具有显著的抗肿瘤活性，部分化合物的活性与阿霉素相当（Eur. J. Med. Chem. 2014, 78, 275）；Nasr等人设计并合成了一些香豆素-酰腙-靛红缀合物，部分化合物对人胰腺癌Panc-1细胞的活性强于阿霉素（Eur. J. Med. Chem. 2014, 76, 539）。这些研究结果表明，靛红药效团在抗肿瘤药物研发领域受到了广泛的关注，研究具有靛红结构的化合物将有助于抗肿瘤药物的发现。

利用药物化学领域的药效团杂合原理，将靛红和吡唑这两种具有抗肿瘤活性的药效团通过希夫碱进行缀合，得到了未见文献报道的具有靛红片段的吡唑希夫碱衍生物。

发明内容

本发明公开式了一类通式（I）的化合物。药理实验显示，本发明物对人非小细胞肺癌A549细胞的体外增殖具有较强的抑制活性。流式细胞术检测结果表明，本发明物能够诱导A549肿瘤细胞凋亡。因此，本发明物能够用于预防或治疗细胞增殖异常相关疾病，尤其是用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

本发明的化合物通式（I）如下：

其中，R¹代表C2~C8烷烃、C4~C7脂肪环基、芳香基或5~6元杂环基；

R²代表C1~C9烷烃、C4~C6脂肪环基、C1~C5烷氧基、芳香基或5~6元杂环基；

R³代表H、腈基、卤素、硝基、三氟甲基、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、C4~C6脂肪环基或芳香基；

所述的芳香基是联苯基、萘基、苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基含1~3个取代基，该取代基取自卤素、三氟甲基、腈基、硝基、C2~C4烷氧基、C1~C6烷基或C4~C6脂肪环基；

所述的5~6元杂环基含有1~3个选自氧、硫或氮的杂原子，能被苯基合并，并含有一个或多个选自硝基、三氟甲基、卤素、腈基或芳香基的取代基；

所述卤素为氟、氯、溴、碘。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：氢溴酸、乙酸、马来酸、磷酸、硝酸、枸橼酸、甲酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、甲磺酸、乳酸、琥珀酸、烟酸、酒石酸、碳酸或硫酸。

本发明所述的药物组合物，其中含有有效剂量本发明物或其药学上可接受的盐，剂型可以是酊剂、片剂、混悬剂、缓释剂、胶囊剂、凝胶剂、注射剂、栓剂、贴剂、颗粒剂、喷雾剂、乳剂、微球剂、口服液或滴剂等制剂学上常规的剂型形式。

本通式（I）所示化合物的制备方法如下：

其中R¹、R²和R³的定义同上；

其中a代表反应条件：溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、叔丁醇或异丙醇；催化剂为硫酸、盐酸、醋酸、甲酸、磷酸、氨基磺酸或硝酸；反应温度为70~80℃。