[发明专利]一种用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法

说明书

本发明公开了一种用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，该方法采用水溶剂提纯制备获取高纯度的三氯丙酮，第一步用水溶剂将纯度50％的三氯丙酮粗品分三次提取；第二步将上述得到的提取液采用梯度降温的方式重结晶，经过二步提纯可将纯度50％左右的三氯丙酮粗品提高到纯度98％以上，三氯丙酮的提取收率在90％以上，第二步分离结晶后的溶液可重复套用，三氯丙酮结晶收率可达80％以上(以原料计)。本发明制备高纯度三氯丙酮易于操作，安全环保，适合产业化对于环保的要求。用本发明得到的高纯度三氯丙酮制备叶酸，叶酸的收率和纯度都有一定的提高。

技术领域

本发明涉及化合物提纯的技术领域，具体涉及一种高纯度三氯丙酮的提纯方法，特别是涉及一种用于叶酸合成的高纯度三氯丙酮的提纯方法。

背景技术

三氯丙酮是一种非常重要的化工原料，三氯丙酮特别是高纯度的三氯丙酮有着极其广泛的用途，可用于抗HIV病毒、咪唑类杂环化合物、多环或桥环化合物的合成和研究。

三氯丙酮还是生产叶酸的重要中间体。叶酸又称维生素M或维生素B9，是维生素的基本品种之一，用于治疗巨幼红细胞贫血、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、不典型增生、大肠癌等疾病，能预防神经管畸形，在食品、饲料行业中用作抗贫血药物添加剂、营养增补剂等。

叶酸传统的合成方法：以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精制得到叶酸纯品。

三氯丙酮的纯度高低直接关系到叶酸的纯度和收率，含量较高的三氯丙酮价格很高，增加原料成本，国内市面上的三氯丙酮含量较低，除了三氯丙酮外，还含有一定量的1,3-二氯丙酮、1,1-二氯丙酮、1,1,1-三氯丙酮、1,1,1,3-四氯丙酮、1,1,3,3-四氯丙酮和1,1,1,3,3-五氯丙酮等杂质，这些杂质也会参与反应，由此得到的叶酸很难达到国际药典要求，欧盟药典要求叶酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6％。在实际生产中，三氯丙酮通过水提取，将三氯丙酮中的高氯和低氯可以除去一部分，含量可以提高到75％左右，但是仍然还含有25％左右的杂质，这些杂质可能和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸或者2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应，影响叶酸粗品的质量。

文献江苏广播大学学报，2002，13(6)：57－58报道了有关高纯度三氯丙酮的制备方法，但是只是说明加入特殊溶剂进行结晶提纯，并未具体说明特殊溶剂是什么，因而根据文献叙述并不能实现，文献中的收率很低，只有45％。而且文献强调待结晶的溶液中，三氯丙酮含量必须大于50％，并不是针对所有的三氯丙酮粗品。

CN 101768066A的专利介绍了一种高纯度三氯丙酮的制备方法，其中公开了：第一步采用烃类溶剂和极性溶剂的混合溶剂对50％纯度的三氯丙酮进行一次重结晶，第二步采用脂肪酸酯和烃类溶剂的混合溶剂对第一步得到的三氯丙酮粗品再重结晶，才能将低纯度三氯丙酮提高到80％及98％以上。使用这些有机溶剂重结晶，不但成本提高，而且易燃、易爆，污染环境。脂肪酸酯溶剂如果残留在三氯丙酮中，会带到后面的反应中，而叶酸粗品的纯化都是在酸性和碱性条件下进行的，而脂肪酸酯在酸性和碱性条件下容易发生水解，生成相应的脂肪酸和脂肪醇，从而对叶酸造成质量风险。

CN 105130780A的专利将42％～53％的三氯丙酮粗品，用水和石油醚的混合溶剂重结晶，过滤后得到的滤饼，再用石油醚洗涤，石油醚洗涤之后再进行一次水洗，得到提纯后的三氯丙酮，纯度93％～97％，收率87％～89.9％。

因此，迫切需要一种工艺简单、操作方便、成本低、环保、收率高的高纯度三氯丙酮的提纯工艺来满足生产需要。

发明内容