[发明专利]一种(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的制备方法

说明书

本发明涉及一种(1R,2S)‑2,6‑二甲基‑1‑胺基茚满(I)的制备方法。该方法以四个异构体的混合物(III)为原料，通过钯催化剂存在下氢化的方法，或者与非手性有机酸成盐结晶的方法，或者同时利用上述两种方法，得到以反式异构体富集的式(II)化合物；再将式(II)的对映体混合物用R‑扁桃酸拆分，得到对映异构体RS‑(I)富集的(1R,2S)‑2,6‑二甲基‑1‑胺基茚满。本发明中产生的废弃异构体都可以通过钯催化氢化的方法，将其转化成反式异构体富集的式(II)化合物，从而循环利用。本发明起始原料便宜易得，工艺流程简单，而且没有废弃异构体排放，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及除草剂三嗪茚草胺(indaziflam)合成的技术领域，特别涉及一种(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的制备方法。

背景技术

三嗪茚草胺(indaziflam)是拜耳作物科学公司开发的一种新型除草剂，主要用于防除草坪、花卉、植被中一年生杂草（如马唐、牛筋草、早熟禾等）及65种其他禾本科杂草与阔叶杂草。其中(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满（式RS-I)）是合成三嗪茚草胺的关键中间体之一。

关于(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的合成，目前报道的制备方法不多。如文献Tetrahedron2007, 63 (29), 6755-6763报道了以2,6-二甲基-1-茚酮(V)为原料，在铑或者钌为基础的手性催化剂的存在下不对称氢化，得到(1S,2S)-2,6-二甲基-1-羟基茚满(IV)，再采用Mitsunobu反应，用DPPA中的叠氮取代羟基，然后用LiAlH₄还原，得到(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)。这个方案虽然没有产生废弃异构体，但采用的反应复杂，不对称氢化中的手性催化剂以及Mitsunobu和还原反应中用到的试剂昂贵，只可以在实验室制备，不适合工艺化放大生产。

拜耳作物科学公司的专利CN106414420A以及文献Chemistry A European Journal. 2014,20 (35), 11084-90也公布了其合成方案。该方法以邻苯二甲酰基保护的溴化物(VII)原料，在Pd(PPh₃)₄的催化下环合，得到中间体(VI)，中间体(VI)用水合肼脱除保护基，得到外消旋的反式异构体(II)；从中间体(II)到单一的异构体(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)这两篇文献都没有提供方法。

上述方法的不足之处有以下几点。首先原料不易得，合成结构为式(VII)的化合物不方便；其次要使用昂贵的钯催化剂，而且收率并不高，CN106414420A报道环合的收率只有55%；另外产品的dr值不是很高，据文献Chemistry A European Journal. 2014,20 (35),11084-90报道其苯环上没有甲基的类似物dr值最好只能做到98:2，而且只做到了克级的制备；最后没有提供从外消旋中间体(II)到单一的异构体(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的制备方法。

因此，需要提供一种(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的制备方法，要求原料易得、工艺流程简单，成本可控，以适应除草剂较高的成本要求，并适用于产品的工业化生产。

发明内容

为了克服了上述现有技术中的不足之处，本发明提供了一整套(1R,2S)-2,6-二甲基-1-胺基茚满RS-(I)的工业制备方法，该方法起始原料便宜易得，工艺流程简单，而且不需要复杂的操作，废弃异构体可以重复利用，适用于工业化生产。