[发明专利]基于微管蛋白的叠氮-β-内酰胺小分子探针及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类基于微管蛋白的叠氮‑β‑内酰胺小分子探针及其制备方法和应用，属于药物化学领域。本发明将β‑内酰胺母核与叠氮活性单元结合，简单高效。其具有如下结构通式：该类探针分子体外抗癌活性试验表明对多种肿瘤细胞MCF‑7、MGC‑803、A549均具有一定的抑制作用。特别是叠氮‑β‑内酰胺探针分子Ⅰ‑9对MGC‑803细胞的活性为85 nM。另一方面，本发明化合物能与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合，可作为潜在的微管蛋白小分子探针。本发明解决了叠氮类微管蛋白探针种类少，合成繁琐，成本高昂的问题，有利于抑制微管蛋白聚合药物的开发。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类基于微管蛋白的叠氮‐β‐内酰胺化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物及小分子探针的应用。

背景技术

光亲和标记技术主要是在照光后,配基与大分子的结合部位形成特异性、不可逆性结合。进一步分析此复合物的特点,以定性受体蛋白。目前，最理想的光亲和标记物是芳香叠氮类化合物(Nature,1969,224,511-512)。

目前已报道的含叠氮基的微管蛋白小分子探针结构为：

该化合物能与微管蛋白结合，抑制微管蛋白的聚合。合成方法为下式 ：

可以发现，该方法合成含叠氮基的微管蛋白小分子探针需要七步，路线繁琐。同时需要使用紫杉醇为原料，价格高昂，不利于大规模生产。

该类小分子探针，对研究微管蛋白的生物学功能具有重要的意义，目前尚未见文献报道。

发明内容

本发明目的在于提供系列新型的叠氮‐β‐内酰胺衍生物微管蛋白小分子探针，丰富相关领域的结构类型。

本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成叠氮‐β‐内酰胺衍生物的方法。

本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗肿瘤药物和微管蛋白小分子探针中的应用。

为实现本发明目的，所述一类新型叠氮‐β‐内酰胺微管蛋白小分子探针结构式如下：

芳环为苯环或取代的苯环或者噻吩环。取代的苯环优选：甲氧基、卤素单取代苯环。

更优选如下化合物：

本发明所述新型叠氮‐β‐内酰胺微管蛋白小分子探针主要通过下列步骤制得：

H₂SO₄溶液中，加入3-氨基苄醇或4-氨基苄醇，亚硝酸钠，叠氮钠，0℃-5℃下搅拌反应，抽滤得化合物Ⅰ-A。取化合物Ⅰ-A，溶于二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎓盐，室温搅拌反应，反应结束后，萃取浓缩，重结晶得化合物Ⅰ-B。取化合物Ⅰ-B，加入3,4,5-三甲氧基苯胺，室温搅拌抽滤得化合物Ⅰ-C。无水二氯甲烷或二氯乙烷中，加入三乙胺，芳环乙酰氯和化合物Ⅰ-C，回流反应得叠氮-β- 内酰胺衍生物。

所述的芳环乙酰氯为苯乙酰氯、对甲氧基苯乙酰氯、间甲氧基苯乙酰氯、对氯苯乙酰氯、对氟苯乙酰氯、噻吩苯乙酰氯。

反应物摩尔比:化合物I‐C:芳环乙酰氯：三乙胺＝1：1：1。