[发明专利]一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法

权利要求书

1.一种制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的方法，

包括以下步骤：

a)化合物2,3,4,5,6-五氘氟苯(I)与硼酸三甲酯在叔丁基锂存在的条件下、在四氢呋喃溶剂中反应得到化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)，

b)化合物(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)硼酸(II)与化合物5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(III)在PdCl₂[P(t-Bu)₂Ph]₂和碳酸氢钠存在的条件下、在乙二醇二甲醚与水的混合溶剂中进行偶联反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)，

c)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(IV)与吡啶-3-磺酰氯在4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙基胺存在的条件下、在二氯甲烷溶剂中反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)。

2.一种制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d₄)的方法，

包括以下步骤：

d)根据权利要求1所述制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的方法；

e)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在异戊烯、亚氯酸钠和磷酸二氢钠存在的条件下进行氧化反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d₄)。

3.一种制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d₄)的方法，

包括以下步骤：

f)根据权利要求2所述制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d₄)的方法；

g)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-I-d₄)在氢氧化钠存在的条件下进行水解反应，制备获得化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(M-II-d₄)。

4.一种制备化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d₄)的方法，

包括以下步骤：

d)根据权利要求1所述制备化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)的方法；

h)化合物5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)在二异丙基乙基胺和硫酸镁存在的条件下与N-甲基羟胺盐酸盐反应，制备获得化合物(Z)-N-((5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)亚甲基)羟甲胺(M-III-d₄)。