[发明专利]一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法

说明书

本发明涉及一种制备氘代沃诺拉赞代谢物的中间体5‑(2‑氟‑3,4,5,6‑四氘苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛(V)的方法。同时，首次提供了一种氘代沃诺拉赞代谢物M‑I‑d₄,M‑II‑d₄及M‑III‑d₄的制备方法。该方法以Suzuki偶联反应为关键步骤先制备得到中间体5‑(2‑氟‑3,4,5,6‑四氘苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛(V)，再通过中间体(V)转化成目标产物，具有成本低、收率高等优点，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，更具体地涉及一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞片是日本武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎和幽门螺旋菌感染等胃酸相关性疾病(ARDs)，与兰索拉唑体内研究相比，富马酸沃诺拉赞具有更强更持久的抑制胃酸分泌作用。

人体血浆中药物主要代谢物定量分析的生物分析方法对于药理学研究、代谢物的安全性评估及药物-药物相互作用的阐明具有重要意义，LC/MS/MS分析由于其高度选择性，已经成为量化药物代谢物的标准做法。由于稳定的同位素内标物对于LC/MS/MS分析是更加可取的，所以制备每种代谢物的氘代化合物并在确认其具有足够高的同位素纯度之后作为内标物使用具有重要意义。

化合物M-I,M-II及M-III是富马酸沃诺拉赞在人体血浆中的三种代谢产物，为使用LC/MS/MS法对该类代谢产物进行生物定量分析，制备该类代谢产物的氘代化合物M-I-d₄,M-II-d₄及M-III-d₄作为内标物是十分必要的。但是，现有技术报道并未报道氘代代谢产物M-I-d₄,M-II-d₄,M-III-d₄的制备方法，故提供一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物M-I-d₄,M-II-d₄及M-III-d₄的合成方法具有重要意义。

发明内容

发明概述

第一方面，本发明提供了一种制备氘代沃诺拉赞代谢物的中间体5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，

第二方面，本发明首次提供了一种氘代沃诺拉赞代谢物M-I-d₄,M-II-d₄及M-III-d₄的制备方法。该方法以Suzuki偶联反应为关键步骤先制备得到中间体5-(2-氟-3,4,5,6-四氘苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(V)，再通过中间体(V)转化成目标产物，具有成本低、收率高等优点，适合工业化生产。

术语定义

本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。