[发明专利]卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途

说明书

本发明提供一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途，该复合物由卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在抗心衰、抗高血压的治疗领域具有积极的应用前景。

技术领域

本发明属于治疗心血管系统疾病的药物领域，特别涉及一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物及其用途。

背景技术

心力衰竭(简称心衰)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率和死亡率高。近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。

据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5％～2.0％，65岁以上可达6％～10％，且在过去的40年中，心衰导致的死亡增加了6倍。心衰是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留。心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。

消旋卡多曲是一个前体药物，其被胃肠道内的组织脂酶代谢为它的活性成分，该活性代谢物为脑啡肽酶抑制剂，能保护内源性脑啡肽免受破坏，因而延长了生理抗分泌作用的效应，具有腹泻的作用，并且近期有报道，其还可以用于治疗心衰。

高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”，大多数高血压病因不明，为原发性高血压，患者大约占95％以上；继发性高血压多为继于肾、内分泌或神经系统疾病的高血压，常用的抗高血压药有：血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等。

血管紧张素受体拮抗剂包括但不限于缬沙坦、阿齐沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索沙坦、依利沙坦等。

但是，目前对于心衰和高血压的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状和高血压的同时具有不可避免的毒副作用。并且单一药物的指令很容易出现耐受性，为了更有效地治疗心衰和高血压，现有技术研制出了一些复合物，例如申请人于2016年8月份申请了一复合物，即，CN106177960公开的一种血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物，其中公开了卡多曲与缬沙坦或厄贝沙坦组成的复合物，该复合物可以用于治疗心衰和高血压，但是申请人再进一步的研究中发现，该复合物给予小鼠一段时间后，还是会出现血管水肿现象，并且两者发挥药效的时间短。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物，该复合物同时具有治疗心衰、高血压、镇痛和腹泻的功效，并且副作用低。

本发明提供一种卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的复合物，该复合物包括卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂，所述卡多曲衍生物和血管紧张素受体拮抗剂的摩尔比为1-2:1-2，所述血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、阿齐沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦或依利沙坦；所述卡多曲衍生物包括式一的通式及与药学上能接受的酸、碱所成的盐；

其中：

A：羰基；亚甲基；氨基；

B：氨基；氨基取代的C_1-4烷基；羰基；硫醇基；

R1：氢原子；烷基；卤素原子取代的烷基；苯基；卤素原子取代的苯基；三氟甲基取代的苯基；羟基取代的苯基；环己基；噻吩基；

n：0～1；