[发明专利]一种制备瑞博西尼中间体的方法有效
| 申请号： | 201710314249.3 | 申请日： | 2017-05-06 |
| 公开（公告）号： | CN106946880B | 公开（公告）日： | 2019-04-26 |
| 发明（设计）人： | 陈令浩 | 申请（专利权）人： | 南京焕然生物科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 210046 江苏省南京市栖霞区*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 二甲基 环戊基 吡咯 嘧啶 制备 氨甲基 环戊基氨基嘧啶 药物中间体 反应溶剂 甲酰胺 丙胺 锰盐 收率 乙腈 催化 生产成本 | ||
1.一种制备瑞博西尼中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤A：将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶和3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺加入到反应容器中，乙腈为反应溶剂，在锰盐催化下反应得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶；
步骤B：将2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；
在步骤A中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐用量摩尔比为1：1~2：0.4~0.8；所述锰盐为Mn(OAc)3；
在步骤B中，2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶和过硼酸钠的摩尔比为1：2~5。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
步骤A：将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐、乙腈加入到反应容器中，升温至45~65℃搅拌反应4~8小时，监测反应结束，反应液自然冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，纯化得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶；
步骤B：将步骤A得到的2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶和过硼酸钠在乙酸中30~40℃发生氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤A中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺、锰盐用量摩尔比为1：1.1~1.3：0.5~0.6。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤B中，2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶和过硼酸钠的摩尔比为1：2~3。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤B中，相对于每g 2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶，乙酸的用量为2~5ml。
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