[发明专利]一种制备瑞博西尼中间体的方法

说明书

本发明属于药物中间体制备领域，公开了一种制备瑞博西尼中间体的方法，其中，该方法包括：步骤A：将2‑氯‑4‑环戊基氨基嘧啶和3‑溴‑2‑氧代‑N,N‑二甲基丙胺加入到反应容器中，乙腈为反应溶剂，在锰盐催化下反应得到2‑氯‑7‑环戊基‑6‑(N,N‑二甲基‑氨甲基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶；步骤B：将2‑氯‑7‑环戊基‑6‑(N,N‑二甲基‑氨甲基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶氧化得到瑞博西尼中间体2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺。与现有的方法相比，本发明的方法收率明显提高，该方法原料易得，条件温和，生产成本有效降低。

技术领域

本发明属于药物中间体制备领域，具体地，涉及一种制备瑞博西尼中间体的方法。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华公司研发的的高效口服抗癌药物。作为高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，该药物能够显著抑制多种神经细胞瘤生长。临床研究结果，该药物用于乳腺癌晚期治疗，具有疗效显著，由于其良好的药效，引起了广泛的关注。

瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，具体结构如下。

目前，关于瑞博西尼的制备主要通过关键中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺进行，该中间体的制备也有广泛的报道，例如WO2010020675A公开报道了瑞博西尼关键中间体母环分子A的制备方法如下：

上述方法步骤冗长，且存在使用贵重Pd金属催化剂的Sonogashira偶联反应，工艺成本较高，收率不理想。

CN106478641A公开了一种瑞博西尼关键中间体的新合成方法，该方法包括将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代丙炔酸酯或酰胺进行Sonogashira偶联反应，得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺；然后自身环合反应，或者水解缩合反应得到关键中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。该方法仍然没有避免使用贵重Pd金属催化剂的偶联反应，同时，尽管收率有所提高，但仍然不理想，限制了其工业化生产应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺制备方法使用贵金属催化以及收率不理想的缺陷，提供一种新的制备瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的方法，该方法原料易得、成本较低并且收率较高。

本发明的发明人发现，锰盐特别是三价锰盐可以特异性的催化2-氯-4-环戊基氨基嘧啶和3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺的反应，直接发生关环反应得到吡咯[2,3-d]并嘧啶化合物，十分适合用于瑞博西尼中间体的制备；另外，采用过硼酸钠在乙酸环境中温和条件即可发生选择性氧化反应得到N-甲基-酰胺化合物，为瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺提供了一种更好的合成途径。

为了实现上述目的，本发明提供一种制备瑞博西尼中间体的方法，其中，该方法包括以下步骤：

步骤A：将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶和3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙胺加入到反应容器中，乙腈为反应溶剂，在锰盐催化下反应得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶；

步骤B：将2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。