[发明专利]一种瑞博西尼的合成工艺有效
| 申请号： | 201710314250.6 | 申请日： | 2017-05-06 |
| 公开（公告）号： | CN106928236B | 公开（公告）日： | 2019-05-31 |
| 发明（设计）人： | 陈令浩 | 申请（专利权）人： | 山东君瑞医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 276000 山东省临*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 瑞博西尼 合成 工艺 | ||
1.一种瑞博西尼的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括以下步骤：
1）在碳酸铯存在下，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜和L-脯氨酸共同催化下进行反应得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；
2）将步骤1）得到的2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯发生亲核反应得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，然后酸性条件下脱除甲酸叔丁酯得到瑞博西尼；
在步骤1）中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜、L-脯氨酸、碳酸铯的用量摩尔比为1：1.1~1.5：0.03~0.15：0.05~0.2：1~3；步骤1）的反应温度为30~60℃。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，在步骤1）中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜、L-脯氨酸、碳酸铯的用量摩尔比为1：1.1~1.3：0.05~0.1：0.1~0.2：2~3。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比例为1:1~1.4。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤1）的反应温度为40~50℃。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤2）亲核反应在Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3的存在下进行；酸性条件是指在盐酸存在下进行。
6.根据权利要求5所述的合成工艺，其特征在于，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3的摩尔用量比例为1：0.01~0.03：0.02~0.05：1~3。
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