[发明专利]一种瑞博西尼的合成工艺

说明书

本发明公开了一种瑞博西尼的合成工艺，其中，该合成工艺包括以下步骤：1)在碳酸铯存在下，2‑氯‑4‑环戊基氨基嘧啶与3‑溴‑2‑氧代‑N,N‑二甲基丙酰胺在碘化亚铜和L‑脯氨酸共同催化下进行反应得到2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺；2)将步骤1)得到的产物与4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯发生亲核反应，然后酸性条件下脱除甲酸叔丁酯得到瑞博西尼。本发明提供了的治疗乳腺癌药物瑞博西尼的合成工艺，反应步骤少，条件温和，收率较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种瑞博西尼的合成工艺。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华公司研发的的高效口服抗癌药物。瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。

瑞博西尼(Ribociclib)是一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，该药物能够显著抑制多种神经细胞瘤生长。临床研究结果，该药物用于乳腺癌晚期治疗，具有疗效显著。正是由于瑞博西尼的良好的效果，本领域的科研人员对其结构及其合成工艺已经有了较多的研究。

WO2010020675A中公开报道了一种瑞博西尼的制备方法，该方法以5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺为起始原料，先制备瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺然后再与Boc保护的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪亲核、脱保护得到目标产物瑞博西尼。相关合成路线如下：

该方法反应步骤过长，导致最终产品收率较低，成本较高，不利于工业化生产。

另外，上述方法中中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备过程繁琐，收率较低，且制备过程中还使用贵金属催化剂等，限制了其在工业化生产中的使用。

因此，鉴于瑞博西尼的重要性，本领域亟需开发更好的瑞博西尼的合成工艺。

发明内容

鉴于上述现有的瑞博西尼合成过程中还存在上述缺陷，提出本发明，提供一种方法简便，适合工业化生产的瑞博西尼的合成工艺。

本发明的发明人发现，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶为原料，在碘化亚铜、L-脯氨酸以及碳酸铯存在下，将其与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺反应，能够直接高收率的得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；然后再与Boc保护的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪亲核、脱保护得到目标产物瑞博西尼。该方法避免使用贵重金属催化，并且收率大大提高。

为了实现上述目的，本发明提供一种瑞博西尼的合成工艺，其中，该合成工艺包括以下步骤：

1)在碳酸铯存在下，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜和L-脯氨酸共同催化下进行反应得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；

2)将步骤1)得到的2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯发生亲核反应得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，然后酸性条件下脱除甲酸叔丁酯得到瑞博西尼。