[发明专利]一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞博西尼中间体的制备方法，其中，该制备方法包括：1)在锰盐存在下，将2‑氯‑4‑环戊基氨基嘧啶与2‑溴乙醛进行接触反应2‑氯‑7‑环戊基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶；2)将步骤1)得到的产物与甲醛、二甲胺在氯化铵水溶液中反应得到2‑氯‑7‑环戊基‑6‑(N,N‑二甲基‑氨甲基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶；3)将步骤2)得到的产物氧化得到瑞博西尼中间体2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺。该方法原料易得，不使用贵重金属催化剂等，并且，收率也大大提高，适合工业化生产，保障瑞博西尼制备的原料供应，具有巨大应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华公司研发的的高效口服抗癌药物。作为高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，该药物能够显著抑制多种神经细胞瘤生长。临床研究结果，该药物用于乳腺癌晚期治疗，具有疗效显著，由于其良好的药效，引起了广泛的关注。

瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，具体结构如下。

目前，关于瑞博西尼的制备主要通过关键中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺进行，该中间体的制备也有广泛的报道，例如WO2010020675A公开报道了瑞博西尼关键中间体母环分子A的制备方法如下：

上述方法步骤冗长，且存在使用贵重Pd金属催化剂的Sonogashira偶联反应，工艺成本较高，收率不理想。

CN106478641A公开了一种瑞博西尼关键中间体的新合成方法，该方法包括将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶1和取代丙炔酸酯或酰胺进行Sonogashira偶联反应，得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺；然后自身环合反应，或者水解缩合反应得到关键中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。该方法仍然没有避免使用贵重Pd金属催化剂的偶联反应，同时，尽管收率有所提高，但仍然不理想，限制了其工业化生产应用。

发明内容

基于上述现有的2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺制备过程中还存在的诸多缺陷，特提出本发明。

为了实现上述目的，本发明提供一种瑞博西尼中间体的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：

1)在锰盐存在下，将2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与2-溴乙醛进行接触反应2-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶；

2)将步骤1)得到的2-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶与甲醛、二甲胺在氯化铵水溶液中反应得到2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶；

3)将步骤2)得到的2-氯-7-环戊基-6-(N,N-二甲基-氨甲基)-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶氧化得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。

进一步地，本发明提供的制备方法可以具体包括以下步骤：

1)将锰盐、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶、2-溴乙醛加入到水中，20～50℃搅拌进行接触反应3～5小时，反应液冷却至室温，二氯甲烷萃取，减压浓缩，重结晶得2-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶；