[发明专利]一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。具体而言，本发明的制备方法包括：1)透明质酸钠的溶解；2)透明质酸钠的交联；3)交联透明质酸钠团块的粉碎及透析；4)交联透明质酸钠凝胶与非交联透明质酸钠的混合。该方法可以大幅度提高产品的剪切粘度，并且该剪切粘度可以根据需要通过调整非交联透明质酸钠的加入比例来调整。通过胶体磨的机械挤压作用可以使先加入的非交联透明质酸钠进入交联透明质酸钠凝胶颗粒的内部，使凝胶成品三维网络结构更加稳定，在一定程度上可以提高产品的弹性模量，得到具有预期效果的凝胶及凝胶制剂。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。

背景技术

透明质酸(又名玻尿酸)是一种由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖通过糖苷键连接而成的线性大分子多糖。在生理状态下，透明质酸通常以钠盐形式存在。透明质酸钠是细胞外基质的重要组成部分，具有调节免疫、屏障保护、调节渗透压、调控大分子物质的转运等多种作用。透明质酸钠可用于眼科手术辅助用药及骨关节炎的辅助治疗，并且在创伤修复、组织生成等方面具有重要的生理功能。

将由透明质酸钠制得的交联透明质酸钠凝胶作为填充物注入体内具有填充效果好且生物相容性高的优点，因此被广泛用于医疗和美容领域。目前，市售交联透明质酸钠凝胶分为单相凝胶和双相凝胶两种，其中双相凝胶为交联透明质酸钠颗粒与非交联透明质酸钠的混悬物。

双相凝胶普遍存在三维网状立体结构稳定性差、凝胶颗粒间聚合力弱、凝胶成品剪切粘度低的问题，在使用过程中容易受到外力影响，导致凝胶颗粒分散、使用效果不佳，而这又与其制备工艺密切相关。通常，双相交联透明质酸钠凝胶的制备工艺如下所述：通过交联、透析、粉碎等步骤，得到交联透明质酸钠颗粒，再按照一定的比例将其与非交联透明质酸钠混合，从而得到双相凝胶。由于未发生交联的透明质酸钠分子在透析步骤中被洗去，使得最终产品的三维网状立体结构稳定性差、凝胶颗粒间聚合力弱、凝胶成品剪切粘度低。虽然与非交联透明质酸钠混合的步骤能够通过长时间的搅拌混合来增加产品的推注性能，但是难以大幅度提高最终产品的剪切粘度。

发明内容

针对现有技术中双相交联透明质酸钠凝胶的剪切粘度低、无法实现粘度可控化的问题，本发明旨在提供一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。该方法高效、稳定、便于操作，并且不影响交联透明质酸钠颗粒的品质，保障最终产品的质量稳定。

具体而言，本发明采用如下技术方案：

一种剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其包括下列步骤：

1)透明质酸钠的溶解：

将透明质酸钠溶解于碱液中，得到透明质酸钠的碱性溶液；

2)透明质酸钠的交联：

在搅拌条件下，向步骤1)中得到的透明质酸钠的碱性溶液中加入交联剂，于25～55℃反应1～6小时，得到交联透明质酸钠的碱性溶液；

3)交联透明质酸钠团块的粉碎及透析：

使用酸将步骤2)中得到的交联透明质酸钠的碱性溶液的pH值调节至6.5～7.5，再将中和后获得的交联透明质酸钠团块切成小块，然后加入到PBS缓冲液中透析，以除去未反应的交联剂和生成的无机盐，得到交联透明质酸钠凝胶；

4)交联透明质酸钠凝胶与非交联透明质酸钠的混合：

在搅拌条件下，向步骤3)中得到的交联透明质酸钠凝胶中加入第一份非交联透明质酸钠，混合均匀后，采用胶体磨制粒，再加入第二份非交联透明质酸钠，搅拌均匀后，得到剪切粘度可控的双相交联透明质酸钠凝胶。