[发明专利]一种具有双靶区同时递药效果的复合磷脂热敏脂质体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种复合磷脂热敏脂质体，其特征在于，所述复合磷脂热敏脂质体包括内水相和脂质双分子层，以及脂质体内水相中的主动靶向的载药叶酸修饰环糊精包合物，和脂质双分子层中的游离药物；

所述磷脂热敏脂质体选自重量比为8:1～3:0.5～2:0.2～1的二棕榈酰磷脂酰胆碱：氢化大豆磷脂：隐形材料DSPE-PEG2000：单链磷脂MSPC；其中，使用所述磷脂热敏脂质体作为膜材，将载药叶酸修饰环糊精包合物及游离药物载入该脂质体；

所述载药叶酸修饰环糊精包合物为将亲脂性药物或其混合物载入叶酸修饰环糊精构成载药叶酸修饰环糊精包合物；其中，所述叶酸修饰环糊精包合物通过如下方法制备：将叶酸溶于二甲基亚砜中，加入催化剂反应，再加入浓度为0.1～0.5g/mL的氨基-β-环糊精吡啶溶液，继续搅拌，反应得固体，将上述固体溶解于水中，静置、过滤、浓缩、沉淀，沉淀经洗涤后干燥，即得叶酸修饰环糊精；所述氨基-β-环糊精与叶酸的摩尔比为(1-5):1；

所述游离药物为未经环糊精包合的所述亲脂性药物；

所述亲脂性药物选自莪术油、莪术醇、吉马酮、β-榄香烯、莪术二酮中的一种或多种；

所述游离药物与载药叶酸修饰环糊精包合物的摩尔比为0.1～5:1。

2.如权利要求1所述的复合磷脂热敏脂质体，其特征在于，其中将莪术油、莪术醇、吉马酮、β-榄香烯或莪术二酮载入叶酸修饰环糊精包合物后，将包封莪术油、莪术醇、吉马酮、β-榄香烯或莪术二酮的叶酸修饰环糊精包合物和游离药物分别载入磷脂热敏脂质体的内水相和脂质双分子层。

3.如权利要求1或2所述的复合磷脂热敏脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将叶酸溶于二甲基亚砜中，加入催化剂反应，再加入浓度为0.1～0.5g/mL的氨基-β-环糊精吡啶溶液，继续搅拌，反应得固体，将上述固体溶解于水中，静置、过滤、浓缩、沉淀，沉淀经洗涤后干燥，即得叶酸修饰环糊精；其中，所述氨基-β-环糊精与叶酸的摩尔比为(1-5):1，所述催化剂与氨基-β-环糊精的摩尔比为2.4:(1-5)；所述催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和N,N-二环已基碳二亚胺中的一种或多种；所述氨基-β-环糊精、叶酸与催化剂的反应在惰性气体中不高于50℃的温度下反应1-48小时；

2)取亲脂性药物与步骤1)所得叶酸修饰环糊精通过饱和水溶液法或研磨制备载药叶酸修饰环糊精包合物；其中，所述亲脂性药物与叶酸修饰环糊精的摩尔比为0.2～5:1；

3)采用膜材将步骤2)所得载药叶酸修饰环糊精包合物及游离药物载入脂质体；其中，使用重量比为8:1～3:0.5～2:0.2～1的二棕榈酰磷脂酰胆碱：氢化大豆磷脂：隐形材料DSPE-PEG2000：单链磷脂MSPC共混搅拌获得膜材；所述载药叶酸修饰环糊精包合物与游离药物的摩尔比为1:0.1～5。

4.权利要求1或2所述的复合磷脂热敏脂质体用于制备具有双靶区同时递药效果的抗肿瘤药物的用途。