[发明专利]一种具有双靶区同时递药效果的复合磷脂热敏脂质体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有双靶区同时递药效果的复合磷脂热敏脂质体及其制备方法和应用。本发明应用叶酸修饰环糊精载药制备包合物，然后将叶酸修饰环糊精包合物和游离药物分别载入复合磷脂热敏脂质体的内水相和脂质双分子层，抗肿瘤应用时采用加温触发靶部位的脂质体释放出游离药物与载药叶酸修饰环糊精包合物，游离药物主要作用于肿瘤细胞外的间质，载药叶酸修饰环糊精包合物通过受体介导主动靶向递药进入肿瘤细胞，最终实现肿瘤间质和肿瘤细胞双靶区同时递药，并且可以通过灵活调节游离药物和叶酸修饰环糊精包合物中的药物比例实现最佳治疗效果。本发明尤其适合具有多效性的中药复杂成分或单体成分的抗肿瘤应用，在抗肿瘤新型给药系统研究方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药学领域，涉及靶向制剂及其制备方法和应用，具体为一种具有双靶区同时递药效果的复合磷脂热敏脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

中药成分一般具有多效性，在于“多靶点协同起效”，这些靶点往往位于不同靶区，并且不同靶区之间对药量的要求往往不同，因此需要多靶区同时递药，并且在不同靶区之间能够实现递药比例的调节。

脂质体和包合物都属于制剂新技术的范畴，能够提高递药的效果。近年来，环糊精主动靶向修饰技术发展很快，通过在环糊精表面连接如叶酸等配体，可以实现将载药环糊精包合物主动靶向递药入胞(主要是肿瘤细胞)。但是，由于仅通过物理作用包合，载药环糊精包合物给药后在血液循环中很容易泄漏药物，并且环糊精还有一定的肾靶向性，因此严重限制了靶向效果。

包合物脂质体，即先将药物载入环糊精中制成包合物，再载入脂质体中制成包合物脂质体。与包合物相比，包合物脂质体的靶向性和稳定性更好；与脂质体相比，包合物脂质体中的载药包合物位于内水相，药物更加稳定，并且环糊精本身也是良好的冻干保护剂。因此，包合物脂质体是一种更加高效的载体，并且能够应用脂质双分子层和内水相“双重载药”，但是并不能实现多靶区同时递药。

因此，亟需开发新的靶向制剂，以改善多靶区同时递药的效果，同时改善载体的载药效果和稳定性。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种复合磷脂热敏脂质体，所述复合磷脂热敏脂质体包括内水相和脂质双分子层，以及脂质体内水相中的主动靶向的载药叶酸修饰环糊精包合物，和脂质双分子层中的游离药物。

根据本发明，所述磷脂热敏脂质体可以为磷脂类如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、氢化大豆磷脂、隐形材料DSPE-PEG2000(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇)、单链磷脂MSPC或胆固醇中的一种或多种。

根据本发明，所述载药叶酸修饰环糊精包合物可以为将亲脂性药物或其混合物载入叶酸修饰环糊精构成载药叶酸修饰环糊精包合物。

优选地，所述亲脂性药物优选为油水分配系数大于10的亲脂性药物，例如为莪术油、莪术醇、吉马酮、β-榄香烯、莪术二酮、姜黄素、去甲氧基姜黄素中的一种或多种。

根据本发明，所述游离药物可以为未经环糊精包合的药物，例如上述亲脂性药物。

作为本发明的一个实例，将莪术油、莪术醇、吉马酮、β-榄香烯或莪术二酮载入叶酸修饰环糊精包合物后将包封莪术油、莪术醇、吉马酮、β-榄香烯或莪术二酮的叶酸修饰环糊精包合物和游离药物分别载入磷脂热敏脂质体的内水相和脂质双分子层。

根据本发明，所述复合磷脂热敏脂质体可以根据给药需求调节载药叶酸修饰环糊精包合物和游离药物的比例，优选地，所述游离药物与载药叶酸修饰环糊精包合物的摩尔比为0.1～5:1。

本发明还提供如上所述复合磷脂热敏脂质体的制备方法，包括如下步骤：

1)将叶酸溶于二甲基亚砜中，加入催化剂反应，再加入浓度为0.1～0.5g/mL的氨基-β-环糊精吡啶溶液，继续搅拌，反应得固体。将上述固体溶解于水中，静置、过滤、浓缩、沉淀，沉淀经洗涤后干燥，即得叶酸修饰环糊精；